周期性模拟禁食饮食或可助力免疫治疗

中山大学肿瘤防治中心谢小明、广东省人民医院杨露等，系统绘制了模拟禁食饮食（FMD）重塑乳腺癌微环境的单细胞转录组图谱，发现了一条由肿瘤糖酵解—PDGFC 分泌—肿瘤相关成纤维细胞（CAF）重编程构成的肿瘤微环境免疫调节轴。研究首次发现，周期性实施模拟禁食饮食能通过抑制乳腺癌细胞的糖酵解，切断肿瘤细胞与CAF之间的PDGFC—PDGFRα通讯，从而精准抑制免疫抑制性炎性CAF（iCAF）的产生，显著增加肿瘤内免疫细胞的浸润与活性，改善免疫治疗耐药。（Cancer Res. 2026年8月11日在线版）

研究者在MMTV-PyMT自发乳腺癌小鼠模型和4T1原位移植瘤小鼠模型中开展实验，对小鼠实施周期性的模拟禁食饮食，每周为1轮，每轮中1天热量限制50%、3天热量限制90%、3天自由进食。实验结果显示，FMD组小鼠肿瘤体积和重量均显著下降，且自发肿瘤数量明显减少。

研究者利用单细胞转录组测序技术，绘制了包含113 303个细胞的微环境动态图谱，分析发现FMD组小鼠肿瘤上皮细胞的比例，尤其是具有极强干性和分化潜能的Epi4_Krt19细胞群显著降低，促凋亡和招募免疫细胞的Epi5_Timp3细胞群显著增加。免疫荧光结果显示，FMD干预后，肿瘤内增殖标志物Ki-67表达降低，而凋亡标志物活化型Caspase-3升高。

乳腺癌微环境在FMD后得到重塑，FMD显著提升了瘤内NK细胞、CD4⁺T细胞和γδT细胞等免疫细胞的浸润比例，细胞毒性相关基因（如Gzmb、Gzmk）和激活增殖基因（如Mki67）表达显著升高。

基质细胞分析发现，FMD参与调控CAF的分化。CAF主要可分为肌纤维母细胞样CAF（myCAF）、iCAF和抗原呈递型CAF（apCAF）三大类。FMD组的iCAF比例大幅度减少，而apCAF比例显著上升。

研究者通过小鼠样本和人乳腺癌TCGA数据库验证发现，iCAF评分与T细胞浸润比例呈现显著的负相关性。提示FMD正是通过重塑CAF表型，清除了阻碍T细胞浸润的iCAF障碍。进一步分析发现，模拟禁食培养基（FMM）直接干预并不能改变原代CAF的表型，FMD应是通过某种由肿瘤细胞介导的间接机制发挥作用。

FMD带来的极低糖环境抑制了肿瘤细胞的糖酵解过程，使其关键酶HK2、PKM2、LDHA表达骤降，葡萄糖摄取和乳酸分泌能力全面下调。糖酵解的受阻直接导致了肿瘤细胞中PDGFC的转录与分泌受抑，使肿瘤细胞与CAF之间的核心信号轴PDGFC—PDGFRα受阻，这一信号轴下游是驱动CAF向iCAF极化的JAK/STAT3信号通路。在CAF中加入JAK1/2抑制剂芦可替尼，可几乎完全逆转PDGFC诱导的iCAF分化。

据此，研究者设计了一套联合用药方案，FMD＋PDGFR抑制剂＋抗PD-L1抗体。这一三联方案在4T1小鼠模型中展现出了显著的抗肿瘤效果，瘤内免疫细胞浸润增加，安全性表现良好。

该研究表明，模拟禁食饮食能通过代谢压力重编程CAF，削弱其构建的免疫屏障，从而重塑肿瘤微环境，显著增加抗肿瘤免疫细胞浸润并抑制肿瘤生长。模拟禁食饮食能与靶向、免疫药物产生强大的协同效应，这为临床克服复杂的乳腺癌免疫治疗耐药、把“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，提供了理论依据和新策略。

（编译 王瑾）