美国匹兹堡大学医学中心及UPMC希尔曼癌症中心Saeed等报告，在不携带微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）基因的、复发或难治性转移性结直肠癌患者中，STELLAR-303是首个显示出基于免疫治疗方案（zanzalintinib联合阿替利珠单抗）能显著改善总生存期的Ⅲ期试验。该联合方案为需要改进疗法的经治患者提供了一种具有新作用机制的无化疗治疗选择。（Lancet. 2025年10月19日在线版）

zanzalintinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。在一项Ⅰ期研究中，其与阿替利珠单抗联合使用时显示出良好的抗肿瘤活性和可控制的毒性。该研究旨在比较zanzalintinib联合阿替利珠单抗对比瑞戈非尼在经治转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。

STELLAR-303是一项在全球16个国家的121个中心（包括医院、学术医学中心和专业癌症研究机构）进行的国际性、随机、开放标签的Ⅲ期试验。入组患者为年龄在18岁及以上、经确诊的转移性结肠或直肠腺癌患者，既往接受过标准治疗，且不携带MSI-H/dMMR基因的肿瘤；被以1∶1的比例随机分配至口服 zanzalintinib（每日100 mg）联合静脉使用阿替利珠单抗（每3周1200 mg）组或口服瑞戈非尼组（每28天为一个周期，第1~21天，每日160 mg）。分层因素包括地理区域、RAS状态和是否存在肝转移。双重主要终点是意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）以及无肝转移患者亚组的OS。安全性在所有接受过至少一剂研究药物治疗的患者中进行评估。本报告基于一项计划中的OS分析（数据截止日期为2025年4月30日）；试验正在进行中但已停止招募，并继续进行无肝转移患者亚组的最终OS分析。

共筛选了1325例患者；2022年9月7日至2024年7月15日，901例患者被随机分配至zanzalintinib-阿替利珠单抗组（451例）或瑞戈非尼组（450例）。其中528例（59%）患者为男性，373例（41%）为女性；485例（54%）为白人，338例（38%）为亚裔，18例（2%）为黑人，24例（3%）为其他种族，36例（4%）种族未报告。

在中位随访18.0个月（IQR：14.6~21.5个月）时，在ITT人群中，zanzalintinib-阿替利珠单抗组相比瑞戈非尼组显示出显著的OS获益（分层HR为0.80，95%CI 0.69~0.93，P=0.0045），中位OS分别为10.9个月（95%CI 9.9~12.1个月）和9.4个月（95%CI 8.5~10.2个月）。在无肝转移患者亚组的OS中期分析中，zanzalintinib-阿替利珠单抗组对比瑞戈非尼组的分层HR为0.79（95%CI 0.61~1.03，P=0.087），中位OS分别为15.9个月（95%CI 13.5~17.6个月）和12.7个月（95%CI 10.9~15.5个月）。

接受zanzalintinib-阿替利珠单抗治疗的446例患者中有268例（60%）发生了3级或以上治疗相关不良事件，而接受瑞戈非尼治疗的434例患者中有161例（37%）发生。zanzalintinib-阿替利珠单抗组发生了5例（1%）治疗相关死亡，瑞戈非尼组发生了1例（<1%）。

（编译 刘洋）