西班牙巴塞罗那大学巴塞罗那临床医院Llovet等报告，E7386使肿瘤对仑伐替尼增敏，从而与任一单药相比均延长了模型小鼠的生存期。在患者中，E7386联合仑伐替尼促进了肿瘤缩小，并同时激活了活化型转录因子4（ATF4）信号通路。（Clin Cancer Res. 2025年10月24日在线版）

β-连环蛋白（CTNNB1）异常激活发生在大约30%的肝细胞癌（HCC）中，并与免疫逃逸和对免疫治疗的有限反应相关。然而，它目前仍是一个不可成药的靶点。本研究探讨了E7386[一种靶向CREB结合蛋白（CBP）/β-连环蛋白的口服蛋白-蛋白相互作用抑制剂]与仑伐替尼联合使用的抗肿瘤和抗血管生成活性，并阐明E7386增强抗肿瘤反应的新作用机制。

研究者构建了基因工程CTNNB1突变小鼠HCC模型，并将动物随机分组接受E7386单药、仑伐替尼单药或联合治疗（每组22~23只）。研究评估了生存期，并通过转录组学和免疫组化分析了肿瘤。此外，还分析了5例患者来源类器官、4个HCC细胞系，以及来自一项Ⅰb/Ⅱ期试验中接受E7386联合仑伐替尼治疗的7例HCC患者治疗前/治疗中配对标本。

与单药治疗相比，E7386联合仑伐替尼能显著延长小鼠的生存期。细胞系和患者来源类器官数据证实，对E7386的敏感性涉及了阻断CBP/β-连环蛋白相互作用之外的过程。机制上，E7386在HCC临床前模型中促进了ATF4的活化，从而触发了整合应激反应。在体内，E7386同时增强了仑伐替尼的抗血管生成作用，从而提高了抗肿瘤疗效。在接受E7386联合仑伐替尼治疗的7例HCC患者中，有4例证实了ATF4基因表达特征的上调，其中3例患者的肿瘤直径缩小超过30%。

（编译 刘洋）