多线治疗失败的mCRPC 联用阿贝西利未优于单用阿比特龙

美国麻省总医院癌症中心Smith等报告，在多线治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，与单独使用阿比特龙相比，联用阿贝西利并不能改善影像学无进展生存期（rPFS）。该组合方案的安全性与既往报道中单个药物的安全性一致。[Lancet Oncol. 2025; 26(11): 1489-1500.]

阿贝西利是一种有效的CDK4/CDK6抑制剂，已在前列腺癌模型和多线治疗失败的mCRPC患者中显示出抗肿瘤活性。为了评估阿贝西利联合阿比特龙治疗mCRPC患者时的安全性和有效性，该项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究（CYCLONE 2）在12个国家的89家医院以及学术和私人研究中心进行。试验分3个部分进行，所有研究部分都具有相同的资格标准，并使用相同分层因素（既往多西他赛治疗、存在可测量疾病和进展类型）。

纳排标准：患者年龄≥18岁；组织学证实的前列腺腺癌和转移性疾病，转移情况应有骨扫描、CT扫描、MRI扫描、持续雄激素剥夺治疗期间的影像学进展或PSA进展记录；多西他赛经治的转移性去势敏感性前列腺癌可入组；阿比特龙、阿帕鲁胺、恩扎卢胺、达罗他胺或CDK4/CDK6抑制剂经治为排除选项。

第1部分是4臂、安慰剂对照的安全性和剂量探索导入研究，以确定阿贝西利联合阿比特龙的推荐Ⅱ期剂量。受试者被按照2：2∶1∶1的比例给予阿比特龙（1000 mg qd）联合泼尼松/泼尼松龙（5 mg bid）再联合阿贝西利（150 mg bid或200 mg bid），或联合匹配的安慰剂（150 mg bid或200 mg bid）。第2部分和第3部分中的患者等比分别接受标准剂量的阿比特龙联合泼尼松/泼尼松龙联合推荐Ⅱ期剂量的阿贝西利或匹配的安慰剂。

主要终点为研究者评估的rPFS，在意向治疗（来自所有研究部分的患者）人群中进行分析。

结果显示，2018年11月26日至2022年7月20日，515例患者接受了资格筛查，其中393例被随机分配，阿贝西利联合阿比特龙组和安慰剂联合阿比特龙组分别有206例和187例患者接受治疗。393例患者的中位年龄为70.0岁（IQR：63.0~76.0岁），其中289例（74%）为白人，80例（20%）为亚裔，17例（4%）为黑人或非洲裔美国人，7例（2%）为多种族或未报告种族。阿贝西利联用时推荐的Ⅱ期剂量为200 mg bid，是最大的测试剂量。

阿贝西利联合阿比特龙组和安慰剂联合阿比特龙组的中位随访时间分别为26.3个月（IQR：22.1~48.2个月）和25.6个月（IQR：22.1~40.8个月），rPFS事件数分别为92例（45%）和95例（51%；HR=0.83，95%CI 0.62~1.11，P=0.21），中位rPFS分别为22.0个月（95%CI 19.3~27.5个月）和20.3个月（95%CI 16.5~24.4个月），中位总生存期分别为38.0个月和33.2个月（HR=0.93，P=0.65），至症状进展的中位时间分别为51.4个月和35.7个月（HR=0.77，P=0.18），至PSA进展的中位时间分别为22.2个月和16.6个月（HR=0.64，P=0.0026），至最严重疼痛进展的中位时间分别为41.5个月和24.8个月（HR=0.94，P=0.70）。

阿贝西利联合阿比特龙组中，最常见的≥3级的不良事件是贫血（对比安慰剂加阿比特龙组的发生率：14% vs. 4%）、中性粒细胞减少症（13% vs. 1%）和丙氨酸转氨酶水平升高（9% vs. 6%）；91例（44%）患者发生严重不良事件（安慰剂加阿比特龙组的为37%），3例因间质性肺病导致了治疗相关死亡。

（编译 邹鹏）