中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士、王峰教授等报告JUPITER-06最终总生存分析及探索性生物标志物结果显示，特瑞普利单抗联合化疗为晚期食管鳞癌患者带来了持续的生存获益。拷贝数变异校正的肿瘤突变负荷（ccTMB）和基于食管癌基因组的免疫-肿瘤学分类（EGIC）能实现持续、精确的患者分层，进一步验证了ccTMB和EGIC分型在预测免疫治疗长期获益中的价值，并揭示了细胞周期和WNT通路激活是限制长期获益的关键机制，为耐药患者提出了联合靶向治疗的潜在新策略。（Ann Oncol. 2026年1月20日在线版）

JUPITER-06研究的中期分析显示，对于特瑞普利单抗联合紫杉醇及顺铂治疗的晚期食管鳞状细胞癌患者，其无进展生存期（PFS）和OS均显著延长。既往研究预设了ccTMB以及EGIC作为预测治疗疗效的生物标志物。本文报告JUPITER-06研究的最终分析，并进一步探索与OS相关的潜在生物标志物。

514例未经治疗的晚期食管鳞状细胞癌患者被以1∶1的比例随机分配接受特瑞普利单抗或安慰剂，同时均联合紫杉醇及顺铂治疗（TP：每3周一次，最多6个周期），随后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。共同主要终点是由盲态独立中心审查评估的OS和PFS。对486例肿瘤样本进行的全外显子组测序为生物标志物分析提供了数据。

截至2023年2月23日，与安慰剂联合TP方案相比，特瑞普利单抗联合TP方案显著改善了OS（中位OS：17.7个月 vs. 12.9个月；HR=0.72，95%CI 0.58~0.88，P=0.002）。两组患者的3年OS率分别为29.7%和19.9%。特瑞普利单抗组的3年生存率高达29.7%，显著优于对照组的19.9%。这一结果在各个亚组中表现一致，且安全性良好，标志着免疫治疗联合化疗不仅能带来短期的缓解，更能在近30%的患者中实现超过3年的长生存，进一步夯实了其作为晚期食管鳞癌一线标准治疗的地位。

无论是PD-L1表达还是肿瘤突变负荷均未显示出与OS获益的显著相关性。相比之下，预设的生物标志物，即ccTMB和EGIC，能稳健地将那些从免疫化疗中获得不同长期OS益处的患者区分开来。

研究团队此前通过整合基因组变异信息，提出的ccTMB指标和EGIC分型，在延长的随访数据中再次显示出预测价值。分析发现，高ccTMB患者能从免疫联合治疗中获得显著的长期生存获益，中位总生存期长达30.03个月，3年生存率达48.3%。同时，整合了免疫特征与肿瘤特征的EGIC分型也显示出精准分层的效果，EGIC1型患者获益最大，而EGIC3型患者则在免疫治疗中获益不佳。这些发现再次证明，通过整合基因组特征，可以更精准地识别出免疫治疗的优势人群，为临床精准筛选提供了有力工具。

面对部分患者获益不佳的挑战，研究团队进一步从肿瘤内源性通路入手解析耐药根源。结果发现，细胞周期通路（如CCND1扩增、CDKN2A缺失）和WNT信号通路的异常激活，是削弱长期获益的核心因素。

基于此，研究者结合CGI数据库，基于患者的基因型筛选敏感药物，发现针对约占全人群72.6%的细胞周期通路激活患者，联用CDK4/6抑制剂有望逆转耐药；而针对WNT通路激活患者，PORCN抑制剂则展现出潜在治疗价值。这一发现实现了从“机制探索”到“干预策略”的跨越，为未来开展免疫联合靶向药物的临床研究奠定了坚实基础。

（编译 吴莉莉）