美国国家癌症研究所Altan-Bonnet等发现，一组被称为Spark T细胞的极稀有T细胞亚群，是肿瘤免疫治疗效果随机的决定性因素。Spark T细胞数量稀少，但功能性极强，可启动大规模抗肿瘤免疫反应。Spark T细胞的出现具有高度随机性，符合泊松分布，意味着即使在治疗方法一样、免疫系统条件、肿瘤微环境均一致的情况下，免疫治疗的效果并不完全可控，正如研究者所说免疫治疗的效果本质是随机的。（Cell. 2026年2月5日在线版）

此前有研究发现，抗肿瘤免疫由极少数高功能T细胞克隆驱动。抗肿瘤免疫反应由极低频、极高功能性的Spark T细胞驱动，这类细胞可启动大规模抗肿瘤免疫反应。

该研究的研究者进行了大量体外免疫测定试验，在微孔中放入癌细胞与单克隆初始CD8⁺T细胞，在高度受控的环境下观察T细胞介导的癌细胞杀伤。在几乎完全一致的起始条件下，杀伤效果的变异性却非常大（变异系数CV＞0.6），远大于化疗药物或细胞毒性因子诱导的杀伤（CV＜0.2）。

分析发现，这种随机性来源于 T 细胞激活阶段的差异，T细胞活化具有非常高的随机性（CV＞1），有些微孔中含有数百个活化的T细胞，有些微孔中却完全没有。IFN-γ分泌和癌细胞MHCⅠ上调也呈现同样的高变异性，且它们之间高度正相关，提示随机性的来源是一致的。

进行数学拟合后，研究者发现，T细胞活化事件呈现出一种“平移泊松（shifted Poisson）”关系，变异性较纯泊松过程放大两个数量级。研究者猜测，存在一类低频但关键的T细胞亚群，分布服从泊松分布，它们激活后可以带动周围的T细胞同步活化。这组细胞就是Spark T细胞。实验和数学模型显示，IFN-γ介导的MHCⅠ上调是将稀有Spark T激活放大为群体级免疫反应的核心步骤。

研究者开发了一套名为 Sto/CS 的单细胞随机性分析流程，用于识别Spark T细胞，Spark T细胞在激活前处于前体状态（T_proto-spark），此时它们就已经处于高度预激活状态，可随时产生IFN-γ。

分析发现，Spark T 细胞仅占全部 T 细胞的 1/2500 至 1/1000。这些细胞在识别肿瘤细胞后，能迅速产生大量 IFN-γ，进而通过正反馈循环激活周围更多的 T 细胞，最终形成对肿瘤细胞的大规模免疫攻击。

小鼠实验证实，T_proto-spark在不同的TCR转基因品系中均存在，呈现CD5⁺^low CD11a⁺^high表型，频率差异很大。对人类供者来源的T细胞进行分析，研究者确定人类T_proto-spark表型为CCR7⁻CD45RO⁺。不同供者之间，
T_proto-spark频率差异巨大，对免疫激活强度有决定性影响。

研究者分析了13个免疫检查点抑制剂治疗队列数据，发现T_proto-spark特征可预测含抗CTLA-4疗法的预后，尤其在MHC^low（TAP2/B2M低表达）肿瘤中可高度准确预测疗效和生存。

富集或扩增 Spark T 细胞可能成为新一代细胞治疗的方向。通过提高治疗产品中 Spark T 细胞的比例，可能显著增强过继 T 细胞疗法的效果。

该研究显示，Spark T细胞是一种稀有的、高功能的、可启动大规模免疫反应的细胞，由于Spark T细胞具有高度随机性，免疫治疗效果也就表现出了随机性。

（编译 张媛媛）