同济大学附属东方医院钟春龙和袁健等，研究发现了肿瘤细胞利用乳酸化促进自身进展的新机制。乳酸可诱导癌细胞的ERK蛋白发生乳酸化修饰，从而增强RAS–ERK信号通路（EGFR和KRAS的重要下游通路）的活性，促进肿瘤进展。该研究系统揭示了乳酸在分子层面直接促进并加速胶质母细胞瘤进展的关键机制，尤其是在EGFR 突变型胶质母细胞瘤中的作用。（Nat Chem Biol. 2026年1月13日在线版）

研究者首先通过RNA-seq分析发现，乳酸刺激可显著激活胶质母细胞瘤细胞中的RAS–ERK信号通路，并在多种肿瘤模型中得到验证。鉴于该通路在肿瘤进展中的关键作用，研究者进一步探究乳酸是否通过乳酸化修饰直接调控RAS–ERK通路。对通路组分开展系统筛选分析，发现ERK是发生显著乳酸化的关键蛋白，该过程由酰基转移酶GCN5介导。

RAS–ERK信号通路的持续性激活广泛存在于多种肿瘤中，如胶质母细胞瘤EGFR^Ⅷ突变，及非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌KRAS突变。研究者在比较RAS–ERK通路野生型与突变型肿瘤时发现，相较于野生型肿瘤，通路突变型肿瘤中ERK的乳酸化水平显著升高。

进一步分析发现，GCN5蛋白中确存在可被ERK识别并磷酸化的结构域。功能研究表明，GCN5磷酸化对于ERK乳酸化水平及肿瘤进展均至关重要，从而确立了GCN5–ERK之间乳酸化与磷酸化相互促进的正反馈机制。

正常状态下，ERK通常以ERK–MEK复合物的形式存在于细胞质中；当RAS–ERK通路被激活后，MEK对ERK进行磷酸化，使ERK从复合物中释放，并形成具有激酶活性的二聚体，从而启动下游信号传导。

ERK的乳酸化修饰能显著促进ERK与MEK解离，从而增强ERK的二聚化水平及其激酶活性。即乳酸化让ERK更容易脱离MEK控制，更自由地激活下游信号。研究者比较了ERK磷酸化与乳酸化在时间上的变化特征。ERK磷酸化在EGF刺激后迅速达峰值，并很快减弱。ERK的乳酸化则随着时间逐渐累积并持续增强，且通路下游信号的变化趋势与ERK乳酸化更为一致。

研究者进一步设计并筛选出可特异性抑制ERK乳酸化的多肽分子。实验结果表明，该多肽与化疗药物联合使用，可显著提高肿瘤对化疗的敏感性。

该研究证实，乳酸并非代谢废物，而是驱动肿瘤进展的重要信号分子。该研究还揭示了RAS–ERK信号通路的全新调控方式，为RAS–ERK持续激活型肿瘤的靶向治疗，提供了新的理论基础和干预思路。

（编译 秦盛泽）