美国纪念Sloan-Kettering癌症中心Mark Kris教授和瑞典癌症研究所Howard West教授对2014年肺癌领域重大进展进行了盘点和解析。

肺癌筛查有草案

Kris表示，2014年取得的最新进展应属医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）出台的决议草案。CMS将覆盖55~74岁无症状、至少有30包/年吸烟史的人群行低剂量CT筛查费用。该决定适用于目前吸烟者及戒烟不足15年的人群。

预计有800万符合年龄和吸烟状况的美国人会获益，低剂量CT筛查将会挽救20 000多人的生命。这是很好的拯救死于肺癌的生命的机会，应为所有能从筛查中获益的人提供筛查机会。

2011年，由国家肺筛查试验(NLST)一项研究显示：符合以上条件的人群接受低剂量CT筛查后，较单纯接受胸部X线检查者死于肺癌的风险低20%多。

新的EGFR抑制剂涌现

2014年肺癌进展的另一个亮点是：对EGFR抑制剂产生耐药肺癌患者的新药物的研发。最常见的对EGFR抑制剂的耐药是由T790突变引起。已有3种试验药在突变患者身上证实有巨大希望：Rociletinib（克洛维斯肿瘤公司）、AZD9291（阿斯利康）和HM61713（韩国韩美公司）。

West表示，Rociletinib和AZD9291已进入FDA审批快速通道，有望在未来2年内可在临床使用。

近100%的患者会对EGFR抑制剂产生获得性耐药，60%的患者出现T790突变，所以对2/3的患者来说，这些治疗方案都是非常有吸引力的选择。这些药物的缓解率在50%以上，疾病控制率约90%，其中许多患者在中位10~12个月疾病不会进展。

AZD9291和Rociletinib耐受性都很好，皮疹和腹泻较厄洛替尼（Tarceva，基因泰克）或阿法替尼（Gilotrif，德国勃林格殷格翰）少。若获得批准，新药物将刺激对EGFR抑制剂治疗进展患者的再次活检。

West还指出，由于缺乏明确的研究数据，对于进展的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，许多临床医生继续采用EGFR抑制剂厄洛替尼治疗。然而，2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告的MPRESS试验结果显示：疾病进展后继续采用吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）治疗没有任何价值。尽管该研究用的是吉非替尼，不是厄洛替尼，但这是目前我们能得到的最明确的研究结果，支持当前许多肺癌专家们做法是有问题的，疾病进展后其实就不应该再继续EGFR抑制剂治疗了。

另一项关于EGFR抑制剂的研究是一项Ⅱ期临床试验，试验显示辅助厄洛替尼治疗可改善可切除早期EGFR突变阳性NSCLC患者的转归。另一项分析研究显示：对EGFR抑制剂治疗的疗效不仅根据EGFR突变情况也可参考突变特定类型。对两项注册研究的分析显示，EGFR 19外显子缺失患者接受阿法替尼治疗的生存明显较化疗好，阿法替尼疗效在21外显子L858R突变患者中的疗效则不太明显。研究者认为未来应对这两类患者区分开来进行研究。

EGFR突变类型对疗效的预测价值，也在另一项开放标签试验中得到证实。该试验探讨EGFR突变阳性NSCLC患者贝伐珠单抗（阿瓦斯丁，基因泰克）联合厄洛替尼治疗的疗效。

EGFR 19外显子缺失患者中，贝伐珠单抗+厄洛替尼组和厄洛替尼组的中位无进展生存期（PFS）分别为18.0个月和10.3个月；L858R突变患者中，贝伐珠单抗+厄洛替尼组和厄洛替尼组的中位PFS分别为13.9个月和7.1个月。

这就意味着，EGFR突变患者可获得更好的疗效，不同机制的靶向药物可联合标准治疗进一步改善患者预后。

免疫检查点抑制剂夺人眼

在2014年，研究者继续进行程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和PDL-1治疗抗体药物的研发，包括AMP-224（Amplimmune）、BMS-936559（百时美施贵宝）、MEDI4736（阿斯利康）、Nivolumab（Opdivo，百时美施贵宝）、Pembrolizumab（Keytruda，默克公司）及Pidilizumab（Cure Tech）。所有这些药物已证实会为肺癌患者带来获益，正在努力申请批准上市。

尽管这些药物只对少数患者产生疗效，但其中一些患者的疗效明显且持续时间较长。20%的患有长达数年的疗效，研究者也都好奇是否这些疗效是永久的。PD-1抑制剂耐受性良好，可单药或联合化疗或靶向药物应用。这些药物虽尚未获批用于治疗肺癌，但越来越多的试验结果彰显其势头之猛。

第二代ALK抑制剂有进展

用于靶向治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肺癌的药物已取得进展。约3%~5%的NSCLC患者的ALK基因进行重排，还有与ALK结构相关的受体酪氨酸激酶ROS1重排。 

在ESMO大会上，一项Ⅲ期临床试验显示，ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，与培美曲塞联合顺铂或卡铂相比，克唑替尼（Xalkori，辉瑞制药）治疗有4个月的PFS优势。克唑替尼很可能成为一线治疗备选方案。

2014年4月，FDA批准第二代ALK靶向药物-色瑞替尼（Ceritinib，Zykadia，诺华制药）用于治疗ALK阳性、疾病进展或对克唑替尼不耐药的转移性NSCLC患者。其他两种二代ALK-靶向药物Alectinib（罗氏）和AP26113（阿瑞雅德）也将进入Ⅲ期试验阶段。

现在ALK阳性肺癌患者有越来越多吸引人的药物。还有一些正在研发的二代ALK抑制剂药物如Alectinib，这些药物活性较高，且毒性更易耐受。所有二代ALK抑制剂药物都对脑转移有较高活性，这是克唑替尼没做到的。

这是靶向治疗的时代

2014年的肺癌领域进展提示，靶向治疗的时代已经。研究者每年都会发现更多致癌驱动基因，为患者提供更多靶向治疗机会。一项肺癌突变研究检测了1000例肿瘤的10个致癌驱动基因。发现64%的肺腺癌有驱动基因突变，基因突变的联合检测有助于医生选择治疗方案。在检测的肿瘤中，25%有KRAS突变，17%有EGFR激活突变，8%有ALK重排，4%有其他EGFR基因改变，3%有ERBB2突变，2%有BRAF突变，不足1%有PIK3CA、MET扩增、NRAS或MEK1等基因异常。接受相应的靶向治疗的患者的生存期更长，联合基因表达谱检测越来越成为常规治疗的一部分

（编译 穆晓）