美国得克萨斯大学西南医学中心Hak Choy对Gadgeel等近期的一项汇总研究发表评论道：对于ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者而言，联合治疗可能成为最好的解决办法，立体定向放疗(SRS)可以很好地进行局部控制，而加用Alectinib或可达到更好的远处控制，近乎达到SRS+全脑放疗(WBRT)的效果，而却不会有神经毒性并保持生活质量。(J Clin Oncol. 2016年10月17日在线版)

大约30%的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者会出现脑转移，而在接受克唑替尼治疗的患者中，将近70%的患者会出现中枢神经系统(CNS)的疾病进展。通常认为，克唑替尼的获得性耐药或其无法透过血脑屏障进入CNS导致了颅内进展。脑转移患者通常有如下几种治疗选择：手术切除，WBRT，SRS和WBRT+SRS。近期发表的随机对照试验显示：相较单纯SRS，SRS+WBRT可以更好地控制颅内的局部及远处转移，但会导致神经认知减退以及生活质量的下降。

脑转移患者的治疗现状

相较野生型NSCLC脑转移患者，ALK阳性患者具有其独特的自然病程。当进行放射外科治疗时，野生型的NSCLC脑转移患者的中位生存时间为10~13个月，而ALK阳性NSCLC患者的中位生存时间为27~50个月。考虑到全脑放疗导致的神经认知减退以及不同ALK类型NSCLC CNS转移患者的自然病程有区别，如何在不降低生活质量的同时选择适宜的疾病控制方式仍是值得研究的。传统理论认为，4个或以下脑转移灶进行定向放疗是可行的;而前瞻性研究显示，5~10个脑转移灶的患者进行定向放疗与2~4个转移灶的患者的生存率并无不同，且其局部控制率极佳。伽玛刀的出现，可以在处理颅内多发转移灶的同时，控制对正常脑组织的照射，从而扩大了其适用范围。这便提供了一种独具吸引力的控制ALK阳性患者颅内转移灶的方法。

Alectinib的成功应用

在Alectinib治疗克唑替尼耐药的、ALK阳性NSCLC患者的Ⅰ期剂量探索研究中，52%的有CNS转移疾病的患者获得了客观缓解，且在其脑脊液样本中能检测出Alectinib的浓度，展示出Alectinib值得期待的颅内活性。上述结果衍生出了2个评估Alectinib治疗克唑替尼耐药的、ALK阳性NSCLC患者的Ⅱ期临床试验。Gadgeel等汇总了两个Ⅱ期临床试验的数据，并聚焦于Alectinib的颅内效应。合并后的患者人群有136例，其中60%的患者在开始Alectinib之前的基线数据有CNS转移，其中的大部分接受了预先超过6个月的CNS放射治疗。纳入标准是预治疗为WBRT或SRS。中位随访时间为12个月，其中2/3的CNS转移患者获得客观缓解。

Alectinib成功地达到了两个目标。第一，其对克唑替尼治疗后进展的患者具有可测的颅外效应。其次，其展示出了在CNS的活性。其中大部分患者都经历过半年以上的CNS特异性放疗。表明CNS缓解率应归功于Alectinib的应用。此外，Alectinib对ALK阳性NSCLC患者疾病进展病灶显示出了活性。一线克唑替尼治疗时CNS的疾病进展率高达70%，但在两个临床试验内的全部患者中，只有17%的患者出现了CNS疾病进展，单转移灶的疾病进展率为11%。对基线时还未出现CNS疾病的患者，只有8%的患者最终会出现CNS疾病进展。

ALK阳性CNS转移的应对

随着对Alectinib研究的深入，ALK阳性CNS转移的研究将会进入一个新的阶段，每一例患者都会接受仔细的考量，每一例具有CNS转移的患者都应按照多学科的原则加以讨论，以得到最佳的治疗方案。有CNS症状而不适合纳入临床试验的患者，应优先接受手术或放射治疗。对于无症状的患者，则需要考虑可能出现的多种情况。通过一线克唑替尼治疗，患者或可达到全身疾病的控制和无症状的颅内进展。两项随机Ⅲ期临床试验结果提示：在SRS中加入WBRT会导致神经认知上的不良反应，WBRT应避免使用。患者可先行考虑接受SRS的治疗。因其不会影响患者生活质量，毒性作用有限而且并不需要停止系统性治疗。这可使克唑替尼达到最大的颅外控制。当再次出现颅内进展时，可考虑再次进行SRS治疗，而当患者无法进行SRS治疗时，可考虑转换为Alectinib治疗，以期避免使用WBRT。

当接受克唑替尼治疗患者同时出现全身及颅内进展而并未出现神经系统症状时，转换为Alectinib并密切监测CNS治疗反应，如无效可考虑行SRS治疗。值得重点注意的是，汇总分析仍存在局限性，因其并未报道颅内疾病的程度(大小及体积)。我们无法知道Alectinib对于控制较大的转移灶有何效果，因其通常可导致神经系统症状。SRS的早期介入应十分谨慎，以期可以提供最好的肿瘤控制。因为即使是放射外科，也会随着肿瘤的增大而降低控制效果。

对于选择观察的患者，选择一致并适宜的影像学手段进行敏感性较高的持续的随访是十分重要的。这样可以在同一时间纬度上评估治疗效果。在汇总研究中，几乎2/3的患者存在部分不可测的病灶，提示ALK阳性CNS转移经常发生较小转移灶，需要细致的影像学检查手段。层面厚度、对比剂量、磁共振场量强度都会对检测CNS转移存在潜在影响。更有研究表明，相较MRI，28%的患者进行CT检查时，有更低的敏感性，对于脑转移，这有可能低估病情。

未来需解决的问题

这些结果令患者和临床医生感到振奋，在治疗ALK阳性NSCLC的CNS转移时，药物和放射治疗均可选用，既保证了患者的生活质量，同时又预防了疾病的进展。目前，克唑替尼仍是治疗ALK阳性NSCLC的一线用药，但是，两个随机对照比较Alectinib与克唑替尼在一线治疗中地位的试验(ALEX/J-ALEX)表明Alectinib优于克唑替尼。如果Alectinib成为一线用药，那么如何理想地选择治疗无症状脑转移的治疗方法，可以通过比较先行放疗+Alectinib对比Alectinib单用的研究来回答;不过，这需要在试验中注意两组颅内病变的情况，因为患者或可从联合治疗中获得最大受益(例如，较大的转移灶)。

(编译 赵大川)