韩国高等科学技术院June-Koo Lee等报告，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药的小细胞肺癌(SCLC)转化来源于具有RB1和TP53失活的早期肺腺癌克隆。(J Clin Oncol. 2017年5月12日在线版)

EGFR-TKI耐药是目前临床亟待解决的一个重要课题。在明确继发EGFR T790M突变和c-Met扩增等是获得性耐药的重要机制之后，2013年，美国NCCN指南明确指出非小细胞肺癌(NSCLC)转化为SCLC是EGFR-TKI的耐药机制之一，然而其具体机制仍不明确。

既往研究认为发生SCLC转化的肺腺癌中RB1失活十分常见，但并非必要因素。为了还原肺腺癌转化SCLC出现EGFR-TKI耐药的克隆进化过程，发掘可能的预测基因，该研究入组了21例发生SCLC转化的EGFR-TKI耐药的肺腺癌患者，并对其中4例患者不同时间点的9个肿瘤组织进行了全基因组测序。

结果显示，EGFR耐药的肺腺癌和SCLC有共同的克隆起源，但经历了不同的进化过程。肺腺癌的SCLC转化发生在EGFR-TKI治疗之前，并在肺腺癌的早期阶段发生RB1和TP53失活。

为了验证该结果，研究者采用免疫组化的方法检测了75例接受EGFR-TKI治疗的早期肺腺癌患者的210份组织标本，并发现SCLC转化组的Rb和p53失活较非转化组显著升高(82% vs 3%;OR=131，95%CI 19.9~859);而EGFR敏感突变的肺腺癌患者中，Rb和p53完全灭活的患者发生SCLC转化的风险高出约43倍(RR=42.8，95%CI 5.88~311)。

(编译 吴侃 审校 夏冰 马胜林)

杭州市第一人民医院

夏冰 马胜林教授述评：

TP53和Rb1是两种常见的抑癌基因。有研究发现灭活抑癌基因TP53和Rb1能使卵巢上皮细胞恶性转化，将其移植到小鼠体内，结果出现了转移性卵巢癌。同样，在研究SCLC的起源时，通过腺病毒载体使肺内不同细胞的TP53和Rb1失活，从而导致神经内分泌细胞和肺泡Ⅱ型细胞转化为SCLC。实际上，NSCLC和SCLC一个明显的分子差异是大部分SCLC缺乏Rb蛋白的表达。

有研究者对肺腺癌转化为SCLC的患者再次行活检，分析基因型发现所有患者肺癌组织中均存在RB1基因缺失。可以假设，NSCLC出现了TP53和Rb1抑癌基因的失活，从而导致了病理表型的改变，当然这需要更多的证据。

目前临床研究中关于NSCLC发生SCLC转化的报道尚少，仍有许多问题需要进一步探讨，但该研究或许能给我们一些启示：RB1和TP53可能参与了EGFR-TKI耐药的发生;在接受EGFR-TKI治疗的肺腺癌患者中监测RB1和TP53状态，对于其是否发生SCLC转化可能具有重要价值。