美国加州大学David Geffen医学院的Narek Shaverdian等对KEYNOTE-001试验进行的二次分析结果显示，接受过放疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者相比无放疗史的患者，Pembrolizumab治疗将疾病进展风险降低了44%，将死亡风险降低了42%，且这种差异在接受过颅外放疗和无颅外放疗史的患者中更为明显。（Lancet Oncol. 2017年5月24日在线版）

研究详情

该研究是一项单中心研究，基于在加州大学接受治疗同时被纳入KEYNOTE-001研究中的98例转移性NSCLC患者。研究者采集了98例患者的放疗记录，其中1例患者转诊至其他机构继续治疗，故研究最后分析了剩下的97例患者。纳入患者中位年龄为65岁，接受三种不同剂量的Pembrolizumab治疗，超过3/4的患者PD-L1阳性。在这97例患者中，42例（43%）已经接受过放疗，其中38例（39%）接受过颅外放疗，约25%的患者接受过立体定向放疗或立体定向放射外科治疗。在非转移性病灶中，放疗是以治愈为目的的（26%）；在转移性病灶中，放疗是以缓解症状（64%）为目的或者两种目的都有（10%）。在首个Pembrolizumab治疗周期前，这些患者的中位放疗疗程为9.5个月。

结果显示，接受过放疗的患者对比无放疗史的患者，用Pembrolizumab治疗的无进展生存期分别为4.4个月和2.1个月，6个月无进展生存率率分别为49%和23%，均增加超过两倍；中位总生存期分别为10.7个月和5.3个月，6个月总生存率分别为73%和43%，也比未接受任何放疗患者的高。

此外，放疗的促进作用在接受颅外放疗的患者中更为明显：这些患者具有更高的无进展生存期（6.3个月 vs 2.0个月）和6个月无进展生存率（54% vs 21%），以及更高的中位生存期（11.6个月 vs 5.3个月）和6个月总生存率（75% vs 45%）。多因素分析显示，只有放疗和颅外放疗能够明显延长无进展生存期和总生存期。

由于胸部放疗以及Pembrolizumab治疗都会导致肺炎，研究者对胸部放疗的患者进行了亚组分析，结果显示接受过肺部放疗的患者肺部毒性事件发生率比无肺部放疗史的患者高（63% vs 40%），但两组间3~5级的肺部毒性事件发生情况无显著性差异。

研究意义

Shaverdian指出，事实上，已有大量临床前研究证实放疗能够促进免疫系统的激活，包括肿瘤识别、抗原提呈以及T细胞活化。放疗可能将一个完全或者部分非免疫源性肿瘤转变为一个免疫源性肿瘤。此外，放疗可以上调PD-L1的表达，且可克服PD-L1抑制剂的耐药。

该研究为“放疗可以改善PD-1阻断剂治疗NSCLC的有效性”这一假说提供了临床证据，显示了联合放疗和一个广谱的免疫治疗，包括检查点抑制剂，可以改善患者的结局，但也带来一些思考：（1）该研究是一项单中心Ⅰ期临床试验纳入患者的一个亚组分析，证据尚不充分。目前临床上，放疗不应该单纯用作改善免疫治疗的有效性；（2）治疗最佳的时间点，次序和剂量尚不清楚。在临床前模型中，同时给予抗PD-L1和放疗优于分开给予。在该研究中，Pembrolizumab是分开给予的，在放疗后使用至少4个月；（3）放疗用于刺激免疫和用于杀伤癌细胞是不同的，可以促进免疫反应的剂量和分割方案是由很多目前尚不清楚的因素决定的，所需的剂量也可能远远低于目前的放疗剂量，而放疗剂量的减少也会进一步降低毒性事件；（4）对其他类型的肿瘤是否同样适用？截至目前，免疫检查点抑制剂的使用经验在不同类型肿瘤中差异巨大。在其他类型肿瘤中同样的分析将有利于找到针对每一种特定肿瘤类型的最佳免疫治疗策略。总之，若有随机试验进一步证实，那么未来放疗可能会成为免疫治疗的一部分，放疗联合免疫治疗将会使更多患者获益且获益更久。

（编译 周旻 审校 卢铀）