《自然》杂志日前发表重磅研究，或为肿瘤靶向治疗指出了新的方向。德国、美国和加拿大的研究人员通过靶向基因组超级增强子，开发出针对缺乏常见基因突变肿瘤的全新靶向治疗策略，并在室管膜瘤中验证了这一策略的可行性。(Nature. 2018, 553: 101-105 doi: 10.1038/nature25169)

增强子为基因组上的一段DNA序列，可与转录因子配合调控基因表达，如Hela细胞编码β球蛋白基因上游的增强子，可使β球蛋白基因的表达增强。人类细胞中编码蛋白质的基因只有25000个，增强子却有近百万个。人体所有细胞基因组相同，但细胞形态和功能各不同，很大程度上是增强子决定的。

有研究者2013年提出超级增强子的概念，研究者发现胚胎干细胞多能性的维持，主要靠几个转录因子和相应的增强子配合。超级增强子较普通增强子促进基因表达的能力更强，主要负责调控决定细胞身份的基因的表达，如肿瘤细胞的癌基因。

大部分超级增强子在细胞内处于抑制状态，一般只有少量决定细胞身份的超级增强子被打开，一旦细胞内超级增强子打开错误，或靶向的基因错误，就导致肿瘤的发生。很多关键致癌基因都是超级增强子驱动的。肿瘤发生过程中，肿瘤细胞还会在致癌基因处构建超级增强子，用于驱动致癌基因的表达。相比单个基因，肿瘤细胞更依赖超级增强子。这意味着超级增强子或许是不错的抗肿瘤靶点。

研究者筛选了42例不同亚型室管膜瘤患者，寻找可作为靶点的超级增强子，并验证靶向超级增强子治疗策略的可行性。室管膜瘤是目前没有什么有效治疗的恶性脑瘤，对化疗耐药，也没有什么有效的靶向治疗方案。

通过联合免疫沉淀结合高通量测序技术(ChIP-seq)、全外显子测序(WES)、全基因组测序(WGS)、转录组分析、DNA拷贝数和甲基化分析等，最终从42例室管膜瘤患者肿瘤细胞中找到1700种超级增强子，以及相关癌基因。通过与已知超级增强子库进行对比，研究者发现，有一些超级增强子在其他类型肿瘤中也发挥作用。

研究者用小分子干扰RNA抑制超级增强子功能，最终明确了15个室管膜瘤细胞最依赖的超级增强子，缺少其中任何一个，瘤细胞存活能力至少降低一半。1700个超级增强子中有60%都是肿瘤细胞依赖的，提示超级增强子可能是不错的抗肿瘤治疗靶点。

研究者将实验数据与华盛顿大学药物与基因作用数据库进行了比对，发现一种小分子物质，可特异性抑制超级增强子对室管膜瘤细胞内关键癌基因CACNA1H的作用。在室管膜瘤小鼠体内，这种小分子物质可使小鼠存活期延长40%，且几乎不影响正常细胞。

该研究提示，靶向超级增强子的治疗策略是可行的，至少对室管膜瘤，已证实用特定药物抑制超级增强子的作用，可延缓瘤细胞生长，诱导其凋亡，为缺乏其他有效治疗手段的这类恶性肿瘤提供了全新的治疗思路。 

 (编译 孙洪)