癌基因驱动的NSCLC中MTAP缺失很常见

美国Dana Farber癌症研究所Aldea等报告，甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因缺失在癌基因驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）中较为常见，尤其是在携带ALK、RET和EGFR改变的亚型中。MTA协同型PRMT5抑制剂在MTAP缺失的致癌基因驱动模型中表现出巨大活性，且可能在特定环境中提升靶向治疗的疗效。（Ann Oncol. 2026年3月14日在线版）

约15%的癌症会出现MTAP纯合子缺失，这导致PRMT5部分性抑制，从而对PRMT5抑制剂有选择的敏感性。MTAP缺失在癌基因驱动的NSCLC中的发生率和治疗意义仍未被充分探讨。

研究者采用二代测序（NGS）或免疫组织化学（IHC）方法评估了4个队列中逾13 000份NSCLC样本，在治疗前活检和术后活检中按照癌基因驱动子和时间动态探究了患病率；在分别接受一线奥希替尼和阿来替尼治疗的、EGFR和ALK重排的NSCLC患者中分析了临床结局。在体外实验、离体实验和体内实验的MTAP删除模型中，研究者分别检测了MTA协同型PRMT5抑制剂BMS-986504单药和联合靶向治疗时的情况。

结果显示，MTAP缺失常见于ALK重排（NGS：27%和33%；IHC：36%和45%）、RET重排（NGS：18.5%和26%；IHC：35%）、EGFR突变（NGS：17%和24%；IHC：24%和29%）的NSCLC中，且MTAP缺失合并CDKN2A缺失可见于98%的病例中。靶向治疗前，MTAP缺失通常就已存在。在奥希替尼或阿来替尼一线治疗的、EGFR突变NSCLC患者和ALK重排NSCLC患者中，MTAP缺失对缓解或总生存的影响均不显著。

临床前研究显示，在18个MTAP缺失模型中，11个模型中的BMS-986504在纳摩尔水平即有活性，其中包括8个EGFR驱动模型中的5个和所有5个ALK驱动模型，且该活性不受靶向治疗敏感性的影响。

在18个模型中的11个中，研究者观察到与靶向治疗的协同效应或加和效应。在对克唑替尼耐药的、ALK重排的离体细胞球中，BMS-986504联合阿来替尼比单药治疗改善了抗肿瘤活性。在奥希替尼耐药的、EGFR突变PDX模型中，BMS-986504联合或不联合奥希替尼均能控制肿瘤生长，且无体重减轻。

（编译 王元强）