研究揭示T细胞耗竭全新机制

瑞士洛桑大学何秉智与中国医学科学院王建祥、徐颖茜联合研究团队，揭示了T细胞耗竭的全新机制。研究发现，当T细胞内线粒体功能失调后，细胞启动一个代偿性蛋白酶体降解程序，意外导致血红素过度释放。这些游离血红素进入细胞核，破坏了维持T细胞干性关键转录因子BACH2稳定性，使T细胞到达不可逆的耗竭状态。研究证实，临床上，CAR-T细胞蛋白酶体活性与治疗疗效负相关，在CAR-T细胞制备过程中短暂使用低剂量蛋白酶体抑制剂，可显著改善CAR-T细胞持久性和抗肿瘤效果。（Nature. 2026年3月18日在线版）

T细胞终末耗竭被认为是限制T细胞免疫疗法获得长期疗效的关键因素之一。处于终末耗竭状态的T细胞通常表现为效应功能下降、增殖能力减弱并持续高表达多种抑制性受体。近年来研究表明，细胞代谢在调控T细胞命运和功能方面发挥着重要作用。其中，线粒体作为细胞能量代谢和信号调控的核心细胞器，其功能异常可驱动T细胞转录重编程并促进其耗竭。去极化线粒体在细胞内的积累如何进一步推动T细胞耗竭并削弱其干性潜能，其具体分子机制有待深入探讨。

该研究发现，在含有去极化线粒体的T细胞中，蛋白酶体活性显著增强。研究者分析了黑色素瘤、头颈部肿瘤和非小细胞肺癌患者肿瘤浸润T细胞后发现，与仍保持干性的前体耗竭T细胞相比，终末耗竭的CD8⁺T细胞中蛋白酶体相关基因表达显著升高。这些蛋白酶体活性增强后，呈现明显的选择性，优先降解线粒体蛋白，对胞浆蛋白的降解并无显著影响。研究者发现，这种选择性讲解实际上是细胞应对线粒体损伤时的一种自救。

研究显示，在T细胞发生耗竭的过程中，其内部线粒体状态越来越差。去极化线粒体（即功能丧失）积累后，E3泛素连接酶CBLB表达上调，特异性地为线粒体蛋白打上待降解的标签。对T细胞而言，既然无法通过正常线粒体自噬清除受损细胞器，那便改为通过蛋白酶体活性来降解其中的蛋白质以维持自身稳态。

线粒体中存在很多以血红素作为辅基的蛋白质，如参与电子传递链组成的细胞色素c等。当这些蛋白质经泛素-蛋白酶体系统大量降解时，其“配件”血红素也会从结合态转为游离态，释放到胞浆中。研究检测到，无论是小鼠模型还是人工诱导的人源终末耗竭T细胞，其胞内游离血红素水平均显著升高。用蛋白酶体抑制剂处理则可降低血红素水平，证实了其来源。

血红素能进入细胞核影响转录因子BACH2，这是一个维持T细胞干性和前体耗竭状态的核心分子。血红素的结合导致BACH2构象改变、功能丧失并发生降解，进而解除其对促耗竭转录因子BLIMP1的抑制，导致T细胞发生耗竭，表现为产生细胞因子的能力下降、PD-1等免疫抑制性受体水平升高、CD62L和TCF-1等干性标志物下调等。机制研究表明，突变BACH2的血红素结合位点可显著抑制T细胞向终末耗竭分化，而抑制血红素入核则可增强T细胞的抗肿瘤功能。

若将血红素的核转运蛋白PGRMC2敲除，阻止血红素进入细胞核找到转录因子BACH2，便可使T细胞或CAR-T细胞在肿瘤的浸润增加、IFNγ和TNF分泌更强，且干性样和前体样特征得到保留，向终末耗竭分化的趋势受到抑制。在荷瘤小鼠的治疗中，表现为显著延缓的肿瘤进展和延长的生存期。研究者尝试将这一结论应用到CAR-T治疗中。

研究者先是利用临床样本和数据库确认，在接受CD19 CAR-T治疗的白血病患者中，相比获得持续完全缓解的患者，疗效较差、快速复发患者的CAR-T细胞往往具有更高的蛋白酶体活性和更强的耗竭特征。CAR-T细胞中较高的蛋白酶体活性与急性淋巴细胞白血病患者较差的治疗效果显著相关。

研究者尝试通过干扰泛素-蛋白酶体系统来减缓CAR-T细胞的耗竭进程，在CAR-T细胞制备过程中加入了低剂量硼替佐米（一种获FDA批准的蛋白酶体抑制剂）短暂处理，发现可降低T细胞耗竭并显著提高其抗肿瘤疗效。

结果显示，经过处理的CAR-T细胞在反复刺激后，耗竭细胞比例降低。将这些CAR-T细胞输注到白血病小鼠模型中，小鼠的体重维持更好，生存期显著延长。单细胞多组学分析揭示，硼替佐米预处理能够诱导持久的表观遗传重塑，表现为记忆样细胞比例增加，耗竭相关基因的染色质可及性降低，而与记忆和干性相关的转录因子结合基序富集。

该研究发现，线粒体去极化可增强蛋白酶体活性，释放调节性血红素，重塑BACH2-BLIMP1转录网络并驱动T细胞终末耗竭，揭示了线粒体功能障碍调控T细胞命运的新机制，为优化CAR-T细胞免疫治疗提供了新思路。

（编译 张娜）