以uPAR为靶点的CAR-T或可治疗实体瘤

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心张则达等研究发现，尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）在多种实体瘤中高表达。uPAR表达并不限于肿瘤细胞，在促进纤维化的肿瘤相关成纤维细胞和发挥免疫抑制作用的髓源性免疫抑制细胞中也高表达。提示uPAR不仅是肿瘤细胞的标志物，也是实体瘤促纤维化、免疫抑制性微环境的标志物，靶向uPAR的CAR-T细胞，不仅能杀死肿瘤细胞，还能破除实体瘤的免疫屏障和免疫抑制。（Cell. 2026年3月30日在线版）

uPAR是一种糖基磷脂酰肌醇锚定受体，在伤口愈合过程中调控细胞外基质（ECM）重塑和细胞迁移。uPAR在大多数正常组织中的表达量极低，仅在部分髓样细胞中有所表达，但在恶性肿瘤和纤维化环境中却持续上调，其高水平表达与不良临床预后相关。

细胞衰老是一种生长停滞程序，可抑制肿瘤发生，但当衰老细胞积累时，会引发纤维化、免疫抑制和组织功能障碍。在纤维化过程中，成纤维细胞、巨噬细胞和其他细胞类型在呈现衰老样状态时，uPAR持续诱导表达。在肿瘤中，细胞毒性或靶向治疗诱导治疗相关衰老时，uPAR 同样上调。研究者此前开发了一种靶向uPAR的CAR-T细胞抗衰老疗法，可选择性清除衰老细胞，逆转肝脏纤维化，且有良好耐受性。

研究者在研究细胞衰老过程中，发现uPAR在促纤维化细胞中被诱导表达。在纤维化和衰老的临床前模型中，靶向uPAR的细胞疗法能够选择性地清除衰老细胞，减少纤维化，恢复器官功能。肿瘤相关成纤维细胞驱动的纤维化是肿瘤打造免疫屏障的关键。

此前有研究发现，某些肿瘤过表达uPAR。研究者分析了14种肿瘤样本及其对应器官正常组织的uPAR编码基因表达情况，发现uPAR编码基因在12种中表达显著升高，尤其在卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌和脑癌的部分亚型中表达水平较高。

整合肿瘤样本的基因组和临床数据分析后，研究者发现，uPAR表达与TP53失活突变及RAS/MAPK通路（如KRAS、BRAF、EGFR）激活密切相关。这些突变是导致肿瘤极具侵略性且产生疗效耐受的主要驱动因素。uPAR编码基因高表达在转移性肿瘤细胞中较常见，且与多数类型肿瘤的总生存、无病生存和无进展生存较短相关。

除实体瘤肿瘤细胞外，肿瘤基质中特定亚型肿瘤相关成纤维细胞和髓源性免疫抑制细胞（单核细胞和巨噬细胞等），也高表达uPAR编码基因。且在各种肿瘤中，uPAR阳性肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞和髓系细胞始终共定位，提示uPAR标记了一种保守的促纤维化和免疫抑制微环境。

靶向uPAR的CAR-T细胞，有望破坏实体瘤免疫屏障，并杀死肿瘤细胞。研究结果与预想相似，在不同肿瘤小鼠模型体内，靶向uPAR的CAR-T细胞对肺癌、胰腺癌和卵巢癌细胞系来源的异种移植模型，表现出较强的抗肿瘤活性。在其他9个CDX、患者来源异种移植和患者来源类器官模型中，uPAR靶向CAR-T细胞均表现出相似疗效。靶向uPAR的CAR-T细胞在多种肿瘤模型中表现出强大活性，诱导肿瘤持续消退，根除全身性转移。

在卵巢癌原位模型中，单次输注uPAR靶向CAR-T细胞即可诱导肿瘤完全缓解。uPAR靶向CAR-T细胞可有效杀灭腹水中的肿瘤细胞，并根除广泛的腹膜转移病灶，使模型小鼠在150天后仍保持无瘤状态。除直接杀伤肿瘤细胞，uPAR靶向CAR-T细胞还能清除卵巢癌微环境中的促纤维化细胞和免疫抑制性髓系细胞，解除肿瘤的免疫抑制。

考虑到顺铂等诱导衰老的化疗药物可显著上调肿瘤细胞的uPAR表达水平，化疗或可提升uPAR靶向CAR-T细胞的治疗效果。实验显示，化疗联合uPAR靶向CAR-T细胞表现出更强的抗肿瘤活性，与单独使用相比，联合使用uPAR靶向CAR-T细胞浸润更充分，肿瘤控制更佳，生存期更长，约80%的卵巢癌模式小鼠实现超过300天的长期生存，且未增加毒性，未造成持续骨髓抑制。

与衰老诱导疗法如化疗等协同作用，可提高uPAR表达水平，增加抗原密度，进而提高抗肿瘤效果。靶向uPAR可同时消除肿瘤细胞及维持免疫排斥（效应T细胞局限于肿瘤周围间质而难以渗透到肿瘤巢内）和治疗抵抗的病理间质区，即靶向uPAR的CAR-T细胞在实现杀伤肿瘤的同时，还摧毁了维持肿瘤的生态系统。

该研究结果表明，uPAR为克服实体瘤的抗原异质性和免疫屏障，提供了一个极具潜力的治疗靶点。该研究对CAR-T治疗靶点选择或带来新的参考，靶点选择或可从传统的谱系限制或偏向性靶点如CD19、FOLR1或PSMA等，提升到跨瘤种和打击维持肿瘤的生态系统层面。且这类CAR-T疗法可能还可应用到纤维化及退行性疾病的治疗，uPAR除了用于CAR-T疗法，还可作为ADC及CAR-NK细胞疗法的靶点。

（编译 王玉成）