研究开发高效TCR-T方法

美国斯坦福大学医学院Chen等，开发了一种名为TCR涡轮增压的创新性免疫工程方法，通过微调TCR序列，延长TCR与抗原复合物在机械力作用下的结合时间，在不改变TCR生理亲和力的前提下，显著提升T细胞对肿瘤相关抗原的反应性。（Science. 2026年3月19日在线版）

与CAR-T相比，TCR-T识别抗原范围更广，CAR-T只能识别细胞表面的蛋白，TCR-T借助肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC），可识别胞内蛋白。人类蛋白质组中，绝大多数肿瘤特异性蛋白质均位于细胞内部而非表面。TCR-T细胞抗肿瘤效果有限，因为很大部分肿瘤抗原是自身抗原，健康细胞也表达，如此便存在免疫耐受问题，限制TCR-T细胞对肿瘤相关抗原的反应。

若按设计CAR-T细胞思路，提升TCR与抗原的亲和力，确可提高TCR-T的肿瘤杀伤能力，但也会改变TCR识别MHC的方式，带来严重脱靶反应和临床毒性。TCR识别抗原需借助MHC的呈递作用，抗原与MHC结合形成pMHC再与TCR结合。在经过中枢耐受筛选后，留下来的TCR基本是低亲和力的，不仅可防止T细胞攻击健康细胞，还可让T细胞更快地监视体内的异常抗原。

由于与pMHC的亲和力低，TCR与pMHC结合并不立即激活T细胞。若MHC呈递的抗原是激动肽，在剪切力作用下，TCR与pMHC间形成奇特的抓键，这一抓键能将TCR与pMHC的结合时间延长数十倍，足以激活T细胞。若MHC呈递的抗原是非激动肽，TCR与pMHC间形成滑键，留存时间只有0.2秒左右，不足以激活T细胞。

不难看出，要想通过TCR激活T细胞，需要让TCR与pMHC间形成抓键。研究者此前研究证实，与提升TCR亲和力相比，引入抓键的TCR在识别抗原时保持了与pMHC的低亲和力，但具备了更强的激活T细胞能力，这使得改造过的T细胞表现出更强的靶细胞杀伤能力和无法检测到的交叉反应性。

研究者当前研究证实，这一改造策略不仅可在体外增强T细胞效能，还能将原本免疫耐受表现微弱的天然TCR转化为可在体内有效清除肿瘤的杀手。研究从结构角度揭示了潜在分子机制，开发了名为TCR涡轮增压的标准化流程，可更广泛地应用于其他弱反应性TCR的优化。

研究者选择的肿瘤相关抗原是前列腺酸性磷酸酶，这是一种仅在良性和恶性前列腺组织中高表达的经典肿瘤相关抗原。研究者此前从健康人外周血中筛选到一个前列腺酸性磷酸酶特异性TCR（TCR156），但其几乎没有抗肿瘤能力，于是研究者将其定为研究对象。

启动TCR涡轮增压改造后，研究者筛选到两个候选TCR（S32Mα和S30E32Qα），虽仅有1~2个氨基酸替换，但功能显著提升。测试结果显示，野生型TCR156成键时长约0.2秒，而S32Mα和S30E32Qα在剪切力作用下成键时长延长至约5秒（提升约25倍）。

改造后的TCR让T细胞分泌脱颗粒标志物CD107a、杀伤分子颗粒酶B、促炎细胞因子IFNγ和TNFα的能力显著提升，T细胞的增殖能力也增强。在反复抗原刺激后，T细胞耗竭标志物TOX的表达低于野生型TCR，抗耗竭能力更强。

体内抗肿瘤实验显示，在免疫缺陷小鼠皮下PAP阳性前列腺癌模型中，TCR是S32Mα和S30E32Qα的T细胞，可显著延缓甚至完全抑制肿瘤生长长达8周，而野生型TCR156几乎无效。研究者在分析肿瘤组织免疫微环境后发现，工程化TCR的肿瘤浸润淋巴细胞数量多数十倍，且大量处于效应状态，而野生型TCR的T细胞主要为终末分化/功能障碍状态。

工程化TCR未增加脱靶反应性。从结构角度看，工程突变几乎不改变TCR整体结构，对接角度也保持不变。但细微的结构变异，为抓键的形成奠定了基础。

该研究证实或可绕开中枢免疫耐受，将弱反应性TCR改造为高效肿瘤杀手，安全性优于传统亲和力提升策略。研究开发的改造流程，为其他肿瘤相关抗原的TCR改造提供了参考，为克服免疫耐受、开发更高效安全的TCR-T免疫疗法提供了思路。

（编译 张娜）