研究揭示谷胱甘肽促肿瘤机制

美国罗切斯特大学Hecht等研究发现，即使完全阻断肿瘤细胞自身合成抗氧化剂谷胱甘肽，也不能阻止肿瘤生长，提示肿瘤自身合成谷胱甘肽并非肿瘤生长必需条件，肿瘤细胞会利用胞外谷胱甘肽，将其分解为生长必需的半胱氨酸，为下游蛋白质翻译等过程供能，维持肿瘤生长。切断这一氨基酸获取途径，可显著抑制肿瘤生长，抑制γ-谷氨酰转移酶可成功阻断肿瘤细胞从胞外获取半胱氨酸，显著抑制肿瘤生长，且无明显副作用。（Nature. 2026年3月18日在线版）

研究者在自发性乳腺癌模型小鼠中实验发现，敲除谷胱甘肽合成限速酶谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC），使肿瘤细胞内谷胱甘肽水平下降87%~98%，肿瘤生长不受影响，未观察到氧化应激或代偿性代谢改变。其他模型中实验亦是如此，提示肿瘤细胞内谷胱甘肽并非肿瘤生长的必需条件。

分析小鼠和人类乳腺癌样本发现，肿瘤间质液中含有非常丰富的谷胱甘肽，水平远高于血清（约10倍），高于体外实验时培养基中常见的谷胱甘肽水平。体外细胞模型实验显示，在缺乏半胱氨酸条件下，补充谷胱甘肽，可有效恢复多种肿瘤细胞的存活和增殖能力，证实了胞外谷胱甘肽可为肿瘤细胞生长提供营养。

谷胱甘肽本身是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽。肿瘤细胞利用细胞表面的γ谷氨酰转移酶和二肽酶，将胞外谷胱甘肽两次切割分解生成半胱氨酸，可直接绕过胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白SLC7A11进入肿瘤细胞内部，为肿瘤代谢供能。

小鼠模型中，使用特异性抑制剂GGsTop抑制γ-谷氨酰转移酶，可导致血清中谷胱甘肽累积，显著降低肿瘤组织内的半胱氨酸水平，显著抑制肿瘤生长且无明显毒副作用。补充N-乙酰半胱氨酸（NAC），可逆转GGsTop抑制剂的抗肿瘤效果，提示其抗肿瘤作用是通过阻断半胱氨酸供应实现的。

实验显示，半胱氨酸对半胱氨酰tRNA合成酶的亲和力远高于GCLC，提示它更倾向于参与蛋白质翻译。半胱氨酸是多种含硫代谢物的前体，线粒体铁-硫簇合成的关键底物，这些功能对肿瘤细胞的能量代谢和生存至关重要。

该研究给出了肿瘤生长中谷胱甘肽的作用的全新见解，肿瘤细胞内的谷胱甘肽合成并非必需，肿瘤微环境中的谷胱甘肽为肿瘤细胞提供了关键的半胱氨酸来源，谷胱甘肽合成并非抗肿瘤的关键靶点，γ谷氨酰转移酶抑制剂是更有潜力的研究方向。 （编译 张娜）