肠炎给结肠干细胞留下促癌表观遗传改变

美国哈佛大学Nagaraja等研究发现，慢性结肠炎可诱导结肠干细胞产生持久的表观遗传学改变，即使在组织形态完全恢复后仍持续100天以上，这种表观遗传记忆主要表现为AP-1转录因子活性增加，染色质可及性变化，促进肿瘤发生。（Nature. 2026年3月25日在线版）

研究者用DSS诱导结肠炎小鼠包括急性损伤、慢性损伤和恢复阶段三个疾病模型，在DSS停药21天后，可观察到小鼠上皮隐窝结构重组、免疫浸润减弱，可认为组织形态学恢复。

单细胞多组学测序结果显示，DSS本身不诱导突变，恢复期干细胞表现出截然不同的表观遗传状态，其中最显著的是AP-1基序的可及性在损伤到恢复期间的持续累积。AP-1参与调控增殖、修复、迁移等程序，AP-1可及性增加使得一系列基因激活，增加了肿瘤的生长优势。

约9.2%的干细胞保留了AP-1高可及性，形成强表观遗传记忆亚群，对照组中仅有1.6%。在恢复期的第102天，AP-1基序可及性仍保持相对的高水平，提示慢性炎症诱导的表观遗传记忆相当持久。研究者开发了一种带条码的单细胞RNA测序方法（SHARE-TRACE），确定同一克隆内细胞有高度相似的表观遗传状态，包括AP-1在内的表观遗传记忆在克隆内遗传。

研究者在结肠炎恢复期小鼠中诱导APC缺失，发现其形成的肿瘤较对照组明显更大。若在诱导APC缺失的同时给予AP-1抑制剂，结肠炎恢复期小鼠的肿瘤缩小近40%，对照组无影响，可见炎症的促癌效应依赖于AP-1活性。实验发现，FOX因子可与AP-1协同，增强其DNA结合稳定性，维持结肠干细胞的炎症表观遗传记忆。

该研究探讨了炎症与肿瘤之间的表观遗传关联，与肿瘤相关的表观遗传记忆特征提供了在癌变形成前追踪致癌风险的机会。消除有病理记忆的细胞，或可成为新的防癌干预手段。 （编译 张娜）