研究发现炎症因子导致抗肿瘤T细胞死亡机制

大坪医院王斌和向俊宇、哈佛大学医学院魏文毅、金凤实验室卞修武联合研究团队发现，在营养物质匮乏的肿瘤微环境中，炎症因子会通过一条复杂的信号通路，强行开启肿瘤细胞的营养感知开关，加强肿瘤细胞抢夺营养物质的能力，导致抗肿瘤T细胞因营养不足而死亡，最终引发免疫逃逸、肿瘤进展，及免疫检查点抑制剂的疗效降低。（Nat Cell Biol. 2026年4月3日在线版）

mTORC1是感知细胞内氨基酸水平的关键信号枢纽。正常情况下，营养充足时，mTORC1被激活，细胞启动生长和增殖；氨基酸不足时，mTORC1被抑制，细胞暂停不当的合成代谢，生长和分裂受到抑制。但即使肿瘤微环境中氨基酸严重匮乏，处于炎性肿瘤微环境的肿瘤细胞，mTORC1信号仍持续异常激活。提示炎症条件似激活了mTORC1信号通路。

研究者基于患者肿瘤组织和小鼠肿瘤模型实验证实，肿瘤微环境中的mTORC1活性，确与TNF等炎症因子的水平相关。且活化的免疫细胞分泌的因子，会增强肿瘤mTORC1的活性。在营养丰富的条件下，这些分泌因子对肿瘤mTORC1活性的影响甚微。

在正常情况下，氨基酸不足会促进GATOR1复合体的激活，进而抑制mTORC1的溶酶体转位；因一旦mTORC1定位于溶酶体，即会被激活并启动一系列生物合成途径；这一过程将营养状况与细胞生长、机体发育紧密结合。在营养匮乏的情况下，mTORC1激活是危险的。

研究者发现，在肿瘤微环境中，虽然氨基酸不足，但活化的T细胞等免疫细胞，会分泌TNF和IFNγ等促炎因子，进而下调NPRL2的水平，这就导致GATOR1复合体（由NPRL2等组成）解离，导致mTORC1溶酶体转位和激活，促进肿瘤进展。提示肿瘤的炎症微环境通过其他方式劫持了mTORC1信号通路。

在GATOR1复合体的关键组成部分NPRL2的水平降低，炎症因子或通过某种途径影响了NPRL2的表达或稳定性。机制研究发现，肿瘤微环境中活化免疫细胞释放的TNF和IFNγ等炎症因子，会激活癌细胞内的JNK和p38等炎症激酶；被激活的炎症激酶诱导癌细胞中的ZBTB5蛋白发生磷酸化（充当炎症信号的传感器）；磷酸化的ZBTB5增强了与Cullin3的结合，从而招募并组装成Cullin3-ZBTB5 E3泛素连接酶复合物；泛素连接酶复合物会对NPRL2进行泛素化，从而引发其在蛋白酶体中的降解。

NPRL2被降解，导致GATOR1复合体活性下降，促进了mTORC1的溶酶体转位，一旦定位到溶酶体，mTORC1就会在营养匮乏的情况下被异常激活；与营养充足的mTORC1激活不同，营养匮乏条件下的mTORC1激活不会显著促进癌细胞的增殖或减少凋亡，但显著促进了肿瘤的进展。

营养受限时，mTORC1的异常活化主要用于上调癌细胞表面的氨基酸转运蛋白，竞争性地夺取肿瘤微环境中极度稀缺的氨基酸。肿瘤细胞的这种行为会进一步加剧肿瘤微环境中的营养限制（特别是氨基酸枯竭），这会导致对营养敏感的CD8阳性T细胞因饥饿而发生凋亡。

在营养匮乏的肿瘤微环境中，活化T细胞产生的TNF和IFNγ等炎性因子（原本是为了抗肿瘤），反而会通过激活mTORC1信号通路，促进肿瘤细胞进一步对肿瘤内营养物质的掠夺，导致T细胞死亡。最终，瘤内的这种改变，导致肿瘤实现免疫逃逸，并对免疫检查点抑制剂产生原发性和获得性耐药。

研究者基于胃腺癌患者的临床数据发现，高水平ZBTB5磷酸化与肿瘤浸润CD8阳性T细胞数量减少和免疫治疗疗效不佳相关。在其他独立队列中，肿瘤mTORC1激活也与免疫检查点抑制剂治疗后的无应答和预后不良相关。瘤内ZBTB5-mTORC1信号通路可能赋予肿瘤免疫逃逸和对免疫治疗的原发性耐药性。

研究者设计了靶向ZBTB5的多肽（Z5），竞争性与ZBTB5结合，进而抑制ZBTB5与Cullin3结合、NPRL2的降解和mTORC1的重新激活。临床前研究数据显示，这种治疗方案可逆转肿瘤对PD-1抑制剂的耐药性，显著抑制肿瘤生长并延长宿主生存期。

该研究证实，在营养匮乏的肿瘤微环境中，肿瘤细胞可将抗肿瘤的炎症信号转化为促肿瘤的代谢竞争优势，这一转变的结果是在代谢层面“排挤”并杀伤抗肿瘤T细胞，从而帮助肿瘤实现免疫逃逸。研究证实ZBTB5是潜在的治疗靶点，有望提升免疫治疗的效果。

（编译 张娜）