MHC-Ⅱ指导胃癌围术期替雷利珠单抗联合治疗决策

浙江省肿瘤医院程向东教授报告的研究显示，肿瘤细胞基线MHC-Ⅱ类分子表达作为疗效预测的生物标志物，MHC-Ⅱ阳性人群能从围手术期“替雷利珠单抗联合化疗”中显著获益，联合治疗将病理完全缓解（pCR）率提升至近4倍。（摘要号 2513）

临床上，胃癌围手术期免疫治疗存在着巨大的获益异质性，而单纯依赖PD-L1等常规生物标志物检测，无法精准地预测疗效，难以遴选出真正的获益人群。既往研究发现，对新辅助免疫联合化疗高度敏感的患者，其基线肿瘤细胞表面的MHC-Ⅱ类分子呈现出高表达状态。

研究者旨在探讨由MHC-Ⅱ驱动的全新协同免疫模式，化疗诱导肿瘤细胞死亡并释放抗原，通过MHC-Ⅱ分子率先唤醒CD4+ T细胞，被激活的CD4+ T细胞通过分泌细胞因子，对CD8+ T细胞进行“保质增量”的动员与全面增强，配合替雷利珠单抗对PD-1通路的精准阻断，解除免疫抑制。这一系列机制的协同下，火力全开的CD8+ T细胞能精准、强力地清除癌细胞。预期这种通过提升免疫原性实现的“双T细胞协同”机制，将为MHC-Ⅱ阳性的患者带来更高质量的病理缓解。

研究入组136例局部晚期胃癌/胃食管结合部癌患者。按MHC-Ⅱ表达状态分层，研究者将患者按1∶1比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组或单纯化疗组，具体包括：A组（MHC-Ⅱ阳性，化疗+替雷利珠单抗）、B组（MHC-Ⅱ阳性，单纯化疗）、C组（MHC-Ⅱ阴性，化疗+替雷利珠单抗）、D组（MHC-Ⅱ阴性，单纯化疗），每组各34例。试验组患者接受替雷利珠单抗联合SOX/XELOX方案围手术期治疗，术前术后各3个周期，随后继续接受11个周期的替雷利珠单抗维持治疗；对照组患者则只接受术前术后各3个周期的SOX/XELOX方案化疗。

结果显示，在MHC-Ⅱ阳性的人群中，免疫联合化疗组（A组）的病理完全缓解（pCR）率达到了32.4%，而相对应的单用化疗组（B组）pCR率仅为8.8%。意味着，在阳性人群中，联用免疫治疗能将pCR率提高到接近4倍。而在MHC-Ⅱ阴性的人群中，免疫联合化疗组与单用化疗组的pCR率几乎没有差别，分别为5.9%和8.8%左右。这基本上证实了，在MHC-Ⅱ阴性的人群中，化免联合治疗并没有较单纯化疗带来额外的临床获益。

这一研究发现临床意义在于能帮助我们实现治疗的“去盲目化”。若MHC-Ⅱ的预测价值未来得到进一步确证，临床医生将不再对所有局部晚期胃癌患者使用统一的方案。相反，可通过前置的生物标志物检测进行分流：让阳性患者“加码”免疫治疗以获取长期的生存获益；让阴性患者免受不必要的药物毒性，转而去探索其他的联合治疗方案。

目前，旨在全面验证MHC-Ⅱ临床价值的多中心Ⅲ期临床研究——MOUNTAIN-04正在国内有序推进。得益于前期Ⅱ期研究释放出的积极数据，国内业界的临床响应度非常高。目前的受试者入组以及样本积累工作都在按照预期计划高效、顺利地进行。

研究设计上，MOUNTAIN -04极具针对性，严格聚焦于MHC-Ⅱ阳性的局部晚期胃癌及胃食管结合部癌人群。通过前瞻性、随机对照研究方法，对比围手术期使用替雷利珠单抗联合化疗（化疗方案根据临床实际选择SOX或XELOX方案）与单用化疗的临床获益差异。其核心目标，就是为替雷利珠单抗联合化疗在特定生物标志物人群中的应用，提供最高级别的循证医学证据。

（编译 李昕昕）