Path2Space能从普通病理切片重建乳腺癌空间转录图谱

美国国立癌症研究所Shulman等研究提出了一个名为 Path2Space的深度学习框架，能直接从常规 H&E 病理切片中预测空间基因表达图谱，进一步推断局部细胞类型组成、肿瘤空间微环境特征及临床相关生物标志物。研究在多个空间转录组验证队列和乳腺癌临床队列中评估了该模型，结果显示Path2Space 不仅可较稳定地预测上千个与乳腺癌预后和治疗相关的基因，还能基于预测得到的空间转录组特征划分乳腺癌空间亚型（SpatioTypes），用于预测化疗和曲妥珠单抗治疗反应。研究验证了利用 AI 从既有病理图像中“补全”空间组学信息的潜力，为大规模临床队列的空间生物标志物发现提供了新的启示。（Cell. 2026年5月8日在线版）

乳腺癌并非均一细胞群。肿瘤内部不同区域的增殖、免疫浸润、基质重塑和 HER2 信号活动常不同，这些空间差异会影响肿瘤进展和药物反应。空间转录组能保留组织结构中的基因表达位置信息，适合研究肿瘤微环境、肿瘤异质性、免疫浸润和治疗耐药等。已有空间转录组研究发现，乳腺癌中存在与淋巴细胞进入相关的血管生态位、与 HER2 阳性肿瘤免疫互作相关的区域，及与转移和耐药相关的上皮-间质转化状态，空间信息本身可能成为临床生物标志物。

但空间转录组距离常规临床应用距离很远，主要限制是成本、样本量和队列规模。真正能回答临床问题的生物标志物研究，往往需要数百甚至上千例患者，高成本限制了大队列验证。此前模型尝试多只能预测较小基因组合，在跨队列泛化、可解释性和临床应用方面受限。

当前H&E预测空间转录组的精度有限，但临床转化并不一定要求每个基因、每个spot均被精确复原，而要看这些空间分子模式能否转化为患者分层、预后或治疗反应预测指标，能否在真实临床队列中带来预后和疗效预测价值。

Path2Space的技术路线为病理基础模型CTransPath提取H&E图像特征，再用MLP回归模型预测Visium spot层面的基因表达。探讨由H&E推断出的虚拟空间分子信息，能否在真实临床队列中带来预后和疗效预测价值。

首先使用10× Genomics Visium空间转录组数据，其中每个spot约为55 μm，对应一小块H&E图像区域。模型将每个spot周围的图像tile提取出来，经过颜色标准化后，输入CTransPath病理基础模型提取特征，再用一个MLP回归模型预测该spot上
14 068个基因的表达。

数据设计上，首先在 Bassiouni等人的乳腺癌Visium数据上训练和交叉验证，包含56 567个H&E-ST配对spot，并经过图像和转录组质控。随后，在HEST、Martinez等人数据集以及HTAN三个独立ST队列中进行外部验证。

研究者将模型应用到TCGA-BRCA的976例乳腺癌患者、1 096张切片中，基于预测空间表达构建11个空间转录组聚类，进一步形成三个患者级空间分子分型：增殖富集型、免疫调节型 和免疫失活型。分析患者疾病无进展生存，将模型用于多个治疗反应队列，包括TransNEO、PBCP、IMPRESS和Cedars-Sinai，评估化疗和曲妥珠单抗反应预测。在有生存数据的853例TCGA患者中，空间分子分型可显著区分无病生存，其中免疫失活型患者预后较差，这在METABRIC队列中得到外部验证。构建预测HER2 SPAND指标，在四个曲妥珠单抗治疗队列中预测pCR有较高的效能，模型可较好地预测化疗和曲妥珠单抗治疗反应。

该研究目标不是致力于开发一个更复杂的Path2Space，目标是预测更多基因，把预测结果真正链接到预后和治疗反应。其价值在于，它把空间转录组的生物学信息链接到常规 H&E 切片。对临床研究而言，这意味着研究者可在没有真实空间组学测序的回顾性队列中，批量重建肿瘤微环境的空间表达特征，并将这些特征与生存、化疗反应和靶向治疗反应相联系。

该研究提示，AI 病理模型正在从辅助诊断走向空间分子表型推断。Path2Space 并不替代真实空间转录组技术，而是依赖高质量 ST 数据训练，再把 ST 获得的空间知识迁移到大规模 H&E 队列。 （编译 王浩莹）