ER阳性乳腺癌免疫浸润高者化疗效果差
爱尔兰研究者Kinsella等报告，在ER阳性乳腺癌中危患者中，通过空间蛋白质组学与转录组学发现，高基质CD8+肿瘤浸润淋巴细胞密度预示化疗效果较差。在Oncotype Dx复发评分16~25的队列中，接受化疗的高密度患者15年无浸润性疾病生存率显著更差，全切片成像内部正交验证确认高密度组化疗后生存率为61.8%，远低于低密度组的89%。这一发现挑战了免疫浸润普遍有利的传统假设，提示化疗与肿瘤免疫微环境存在复杂相互作用。（Nat Commun. 2026年6月23日在线版）
传统观点认为，雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌为免疫冷亚型，免疫浸润常被认为是抗肿瘤活性的积极信号、有利于预后。该研究通过空间蛋白质组学（440例）和空间转录组学（359例）分析揭示，基质与上皮之间存在一种“解耦”的免疫状态。高基质CD8+ T细胞密度并不等同于上皮内有效的抗肿瘤免疫激活。随机化治疗的中危Oncotype Dx复发评分（RS 16~25）队列中，这一矛盾表现尤为明显。
接受化疗的患者若基质CD8+ T细胞密度高，其15年无浸润性疾病生存率反而显著更差（HR=0.26，P=0.0057）。低密度患者中，化疗与内分泌治疗相比并无显著差异。全切片标本的内部正交验证（151例）进一步确认了这一负性关联。高基质CD8+密度患者化疗后15年生存率仅为61.8%，远低于低密度组的89%（治疗-生物标志物交互作用ΔLR-χ2=8.90，P=0.0029）。
免疫热上皮状态（EPI-3）与基质免疫热状态（TME-3）仅部分耦合，后者表现为组织重塑、免疫耗竭及检查点受体（CTLA4，TIGIT，CD96）高表达。基质中密集的CD8+ T细胞可能处于功能耗竭状态，甚至参与构建免疫抑制微环境。化疗在此背景下可能加剧伤口愈合和免疫抑制通路，而非增强肿瘤杀伤效应。该发现提示，临床需重新审视免疫浸润的预后意义。在ER+乳腺癌中，高基质CD8+密度不应被简单视为有利标志物，而可能成为化疗的负性预测指标。
这一认知转变给中危患者的辅助治疗决策带来冲击。该标志物可能使50%的中危患者改变治疗方案，其中49%的绝经前患者可降级化疗，50%的绝经后患者需升级化疗。该标志物的预测价值独立于绝经状态，这意味着它有望超越现有分层框架，提供更精准的生物学维度。决策曲线分析显示，在15%伤害阈值下，基于基质CD8+密度的策略相比当前绝经状态策略，每100例患者可多正确管理6人（P=0.002）。
研究者将全切片内部正交验证队列（151例）患者按基质CD8+密度中位值分层后，高密度组化疗后15年无浸润性疾病生存率仅为61.8%，而低密度组为89%。治疗-生物标志物交互作用检验达到ΔLR-χ2=8.90（P=0.0029），表明化疗效果确实因基质CD8+密度而异。低密度组中，化疗与内分泌治疗相比并未带来显著生存获益，进一步说明高密度才是化疗无效的关键信号。
研究者指出，中危RS队列样本量较小，导致置信区间较宽，尤其在低百分位数时区分能力不足。最佳阈值尚未确定，需在更大随机化队列中建立。这一负性关联虽有内部验证支持，但缺乏外部独立队列的确认，限制了其直接临床转化。
空间转录组学分析发现，肿瘤上皮与基质微环境之间存在 “解耦”的免疫状态。免疫热上皮（定义为EPI-3状态）虽然富含T细胞浸润，但其相邻的基质区域却呈现出截然不同的特征，即TME-3状态。这种基质免疫热状态并非单纯的免疫激活，而是同时伴随组织重塑、免疫耗竭以及多个检查点受体的高表达，包括CTLA4、TIGIT和CD96。T细胞虽大量存在，但功能可能已被基质中的抑制性信号所钳制。
研究者推测，在免疫热上皮与免疫调节性基质共存的情况下，化疗不仅未能有效杀伤肿瘤，反而可能加剧了基质中原本就存在的伤口愈合和免疫抑制通路。化疗药物在杀伤快速分裂细胞的同时，也可能激活成纤维细胞和基质重塑程序，进一步上调检查点受体信号，形成一个保护肿瘤的微环境。不过，这是基于观察性数据的假说，不能直接建立因果关系，需要功能实验的验证。
这一假说为临床上免疫检查点抑制剂联合化疗在ER阳性乳腺癌中屡屡受挫提供了新的解释思路：在特定免疫微环境中，化疗可能不仅没有增强免疫杀伤，反而通过激活CTLA4/TIGIT等抑制性通路抵消了免疫治疗的效果。提示未来的联合治疗策略，或不应简单地将化疗与免疫治疗叠加，而需先通过空间多组学筛选出哪些患者的微环境适合这种组合，哪些患者反而可能因此受损。
决策曲线分析发现，在15%的伤害阈值下，采用基质CD8+密度策略指导化疗决策，相比当前以绝经状态为标准的分层方法，每100例患者中能多正确管理6人。这一差异虽看似微小，但在中危人群基数庞大的背景下，其临床意义不容小觑。 （编译 王浩莹）
