Gedatolisib联合方案获批治疗内分泌治疗耐药晚期乳腺癌

近日，美国FDA批准Gedatolisib联合氟维司群联合或不联合哌柏西利，用于治疗接受至少一种内分泌治疗后疾病进展的HR阳性/HER2阴性、PIK3CA野生型局晚期/转移性乳腺癌患者。（自FDA）

Gedatolisib是PI3K/mTOR双重抑制剂，可同时抑制PI3K和mTOR这两个在PAM信号通路中紧密相关的关键靶点，PI3K和mTOR的异常激活是HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗耐药的重要驱动机制。Gedatolisib是首个被证明对PIK3CA野生型患者也有效的PI3K通路抑制剂，覆盖患者更广，不仅限于PIK3CA突变人群。Gedatolisib可较PI3Kα单一亚型的抑制剂更彻底地抑制PAM信号，克服单一靶点抑制后的代偿性通路再激活问题，这是为何其能在PIK3CA野生型患者中有显著疗效的机制基础。

在HR阳性HER2阴性乳腺癌治疗格局中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是标准一线治疗方案，耐药后患者选择较为有限，Gedatolisib有望为难治患者提供新的治疗选择。

此次获批主要基于VIKTORIA-1临床试验数据，该研究为开放标签、随机、多中心临床试验，共入组392例局部晚期不可切除或转移性HR阳性HER2阴性乳腺癌成人患者。患者1∶1∶1比例随机分为三组，分别接受Gedatolisib + 氟维司群 + 哌柏西利（三联方案），Gedatolisib + 氟维司群（二联方案）或氟维司群单药（对照组）。所有患者在转移性阶段均接受过一线内分泌治疗后进展，主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。

结果显示，三联方案组中位PFS为9.3个月，二联方案组为7.4个月，对照组为2.0个月，三联方案将疾病进展或死亡风险降低76%（HR=0.24），不含CDK4/6抑制剂的二联方案也将进展或死亡风险降低了67%（HR=0.33）。三联方案的客观缓解率达32%，是对照组（1%）的32倍，中位缓解持续时间达17.5个月，近一年半时间肿瘤得到有效控制。进行PFS分析时，总生存数据未成熟，总体人群死亡率为25%，后续总生存分析结果值得期待。

FDA批准中有以下警告和注意事项，用药期间可能出现口腔黏膜炎，建议密切监测并按需对症处理。皮肤不良反应包括皮疹和手足综合征等，需要定期评估皮肤状况。高血糖症为PI3K/mTOR抑制剂的经典不良反应。治疗前应控制血糖水平，治疗期间定期监测。药物有胚胎-胎儿毒性，育龄期患者应在治疗期间及治疗后采取有效避孕措施。

Gedatolisib的获批对HR阳性HER2阴性乳腺癌治疗格局有诸多意义，覆盖PIK3CA野生型患者，这是PI3K通路抑制剂的里程碑突破，既往获批的PI3Kα抑制剂仅适用于PIK3CA突变患者，Gedatolisib对野生型患者同样有效，覆盖人群扩大60%~70%。VIKTORIA-1研究入组了大量内脏转移患者，提示Gedatolisib在高侵袭性疾病中有活性。临床可根据既往治疗史和耐受性，选择三联方案或二联方案，为个体化治疗提供更多选择。在CDK4/6抑制剂一线治疗进展后，Gedatolisib联合内分泌治疗提供了不依赖化疗的精准靶向治疗方案。Gedatolisib在VIKTORIA-1研究中显示PFS大幅改善和持久缓解，为内分泌治疗耐药的HR阳性HER2阴性乳腺癌提供了新选择。 （编译 胡颖）