放射性碘难治性BRAF V600E阳性分化型甲状腺癌 二线应用达洛非尼联合曲美替尼有显著获益

南开大学第一附属医院Gao等报告，在经治的、局部晚期或转移性、放射性碘难治性的、BRAF V600E阳性的、分化型甲状腺癌患者中，达洛非尼联合曲美替尼获得了显著改善的无进展生存期（PFS）和总缓解率获益，且无新的安全信号。这些发现支持达拉非尼联合曲美替尼二线治疗此类患者。（Lancet Oncol. 2026年7月13日在线版）

初步研究中，达拉非尼联合曲美替尼对放射性碘难治性BRAF V600E阳性分化型甲状腺癌患者显示出临床益处。然而，该联合方案尚未在Ⅲ期临床试验中被验证。为了探究达拉非尼联合曲美替尼对此类患者的疗效和安全性，该项Ⅲ期、全球随机、双盲、安慰剂对照试验从11个国家42个站点招募≥18岁的、ECOG PS评分0~2分的、局部晚期或转移性的、放射性碘难治的、BRAF V600E阳性的、分化型甲状腺癌患者，按照2∶1的比例分予达拉非尼（150 mg bid）联合曲美替尼（2 mg qd）或匹配安慰剂，并根据既往血管内皮生长因子受体靶向治疗次数和仑伐替尼治疗次数进行分层。

主要终点为PFS。次要终点包括总生存期、总缓解率、缓解持续时间和安全性。

结果显示：2021年12月10日至2024年5月9日，达拉非尼联合曲美替尼组和安慰剂组分别入组101例和52例患者接受匹配的治疗；其中73例（48%）为男性，80例（52%）为女性；平均年龄为62岁±10岁；18例（12%）为白人，131例（86%）为亚裔，3例（2%）为黑人或非洲裔美国人，1例（1%）为多种族。

中位随访时间为17.4个月（IQR：10.5~25.2个月），达拉非尼联合曲美替尼组和安慰剂组患者的中位PFS分别为12.8个月（95%CI 10.2~21.2个月）和3.7个月（95%CI 2.3~7.5个月；HR=0.38，95%CI 0.25~0.57，P<0.0001）；总缓解率分别为57%和4%，率差为53%（95%CI 42%~64%，P<0.0001）。期中分析显示，达拉非尼联合曲美替尼组相对安慰剂组的总生存获益未获显著性（HR=0.66，95%CI 0.36~1.19，P=0.083）。中位缓解时间未达到。

达拉非尼联合曲美替尼组和安慰剂组最常见的、≥3级不良事件是肺炎，分别有8例次（8%）和1例次（2%）；任何级别重度不良事件分别有43例次（43%）和13例次（25%）；导致治疗停药的不良事件分别有8例次（8%）和3例次（6%）。达拉非尼联合曲美替尼组有1例次（1%）治疗中的死亡事件（脑血管事故），研究者评估该事故与研究药物相关。

达拉非尼联合曲美替尼组最常见的不良事件是发热（48%），5级不良事件分别为肺炎（2%）、心动过缓（1%）、脑血管意外（1%）、脓毒症休克（1%）和鳞状细胞癌（1%）。安慰剂组的5级不良事件有1例次（2%）心包积液和1例次（2%）多器官功能障碍综合征。达拉非尼联合曲美替尼组有7例次（7%）浆液性视网膜病变，安慰剂组没有。

研究解读

美国MD Anderson癌症中心Hamidi等表示：这项试验的主要优势之一是其严格的随机、双盲、安慰剂对照设计，这在甲状腺肿瘤学中是相对罕见的，此外还验证分子靶向治疗的有效性。但其仍有若干重要因素值得讨论，具体包括：报告时总生存数据尚不成熟，未达到统计学显著性；尽管总生存数据有倾向于联合治疗的趋势，但该试验的交叉设计限制了解释性；此外，亚裔患者占主导地位，且接受过仑伐替尼治疗的患者比例较低（31%）可能限制结果的普遍适用性。

随着晚期分化型甲状腺癌治疗环境的不断演变，开展前瞻性研究以确定最佳测序策略对于更好地界定该联合治疗在放射性碘难治性分化型甲状腺癌治疗中的作用至关重要。尽管关于生存影响和长期耐药机制的问题仍存在，但该项Ⅲ期临床试验仍标志着甲状腺癌精准肿瘤学的重大进展。它加强了达拉非尼联合曲美替尼作为此类患者有效治疗的证据，并有力地证实了分子引导治疗策略能够显著改善结局。

（编译 黎国威）