首款胰腺癌RAS靶向药物获批

近日，美国FDA批准Daraxonrasib（商品名Rasonque）治疗接受过至少一线治疗的转移性胰腺导管腺癌成人患者。该药是全球首款可广谱靶向RAS蛋白的口服药物，是胰腺癌适应证获批的RAS直接靶向口服抑制剂，标志着胰腺癌正式告别单纯化疗主导的时代，开启RAS广谱靶向治疗新篇章。（自FDA）

胰腺癌素有癌王之称，胰腺导管腺癌（PDAC）占胰腺癌的 90%~95%，因发病隐匿、早期难发现，大部分患者确诊时已是晚期，肿瘤侵袭性强、化疗获益有限，位居肿瘤死亡榜前列。

超过90%的胰腺导管腺癌存在RAS驱动突变，KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12R是胰腺癌主要的突变亚型，是肿瘤细胞增殖、侵袭、远处转移的核心驱动因子。已有的KRAS抑制剂仅针对G12C位点，而该突变位点在胰腺癌中占比低，绝大多数胰腺癌RAS突变患者无靶向药物可用，一直以来只能依靠化疗，患者预后较差。

Daraxonrasib属于Firstinclass非共价RAS（ON）多选择性抑制剂，作用机制和既往KRAS G12C共价抑制剂完全不同。其可先与胞内伴侣蛋白Cyclophilin A（CypA/PPIA）结合，形成二元复合物，再结合处于GTP活化状态的RAS蛋白，最终构建RAS-daraxonrasib-CypA 三元复合物，阻断野生型以及突变型活化RAS蛋白和下游效应分子的相互作用，抑制整条RAS信号通路，切断肿瘤细胞增殖信号。

Daraxonrasib胰腺癌适应证获批基于RASolute 302 关键 Ⅲ 期研究结果，该研究此前于《新英格兰医学杂志》发表，在今年美国临床肿瘤学会年会上公布数据时赢得全场起立鼓掌。研究共入组500例经治的转移性胰腺导管腺癌受试者，其中91.8%存在RAS G12突变，比较Daraxonrasib单药与临床标准二线化疗方案疗效，主要终点为RAS G12突变亚组患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括总体人群（包含RAS G12、RAS G13 或RAS Q61突变患者以及未检测到RAS突变的患者）的OS和PFS。

研究结果显示，RAS G12突变亚组中位OS（13.2个月 vs 6.6个月）、中位 PFS（7.3个月 vs 3.5个月）、12个月生存率（53% vs 19%）均显著优于标准化疗组，显示该药对于RAS G12 突变胰腺癌人群的卓越治疗价值。

总体治疗人群中，Daraxonrasib组中位OS为13.2个月，化疗对照组6.7个月，死亡风险显著下降60%（HR=0.40）；中位PFS为7.2 个月，优于化疗组的3.6个月，疾病进展风险降低51%（HR=0.49）；客观缓解率为31.6%，优于化疗组的 11.2%。

此次获批的是后线单药治疗，该药在一线联合化疗的RASolute 303Ⅲ期临床研究仍在进行中，研究结果值得期待。获批适应证并未强制要求须检出特定RAS突变，不过研究入组人群90%以上是明确存在G12突变的患者，对照组是意向治疗人群，并非野生型患者，因此临床获益高度集中于RAS突变患者。

以往消化道肿瘤基因突变检测，只检测KRAS少数位点，或仅检测KRAS G12C，不匹配胰腺癌诊疗需求。实现RAS家族全覆盖，完整纳入KRAS、NRAS、HRAS，覆盖 G12、G13、Q61 全部热点变异是合理的。考虑到晚期胰腺癌患者存在取材困难、组织样本不足，有必要提供高灵敏度液体活检检测路径。

Daraxonrasib获批是胰腺癌治疗领域多年来最重要的突破之一，从递交新药申请到获批只用了一个半月时间，美国FDA以提前6.5个月的速度完成审评，截至目前已有超2000名患者通过扩大准入计划提前获得该药治疗。该药验证了靶向RAS蛋白活性状态的分子胶技术路径的可行性，为全球RAS靶向药物研发提供了临床验证。 （编译 赵可心）