分子标志物对胰腺癌辅助方案预测价值研究

法国研究者Witz等报告研究显示，现阶段仍宜以患者体能状态作为mFOLFIRINOX方案治疗选择标准，不宜依据基因分型指导一线辅助治疗方案选择。生物标志物HRR/BRCA突变、TP53/SMAD4突变、SBS标签、PurIST分型均不能指导方案选择，mFOLFIRINOX方案仍是体能状态良好患者的首选标准治疗方案。KRAS突变是众多标志物中显示有潜在疗效预测价值者，不过研究结论有待进一步研究证实。（J Clin Oncol. 2026年8月20日在线版）

可切除胰腺导管腺癌患者术后复发风险较高，PRODIGE-24研究已证实，术后mFOLFIRINOX（mFFX）方案较吉西他滨显著延长无病生存期（DFS）和肿瘤归因生存期，患者5年生存率可达43.2%，目前是体能状态评分良好、术后恢复良好患者的标准辅助治疗方案。生物标志物对治疗方案选择的指导意义，HRD/BRCA突变患者可否优选mFOLFIRINOX方案，KRAS突变状态和转录分型能否帮助筛选优势人群，缺乏大样本Ⅲ期随机临床试验证据。

PRODIGE-24研究入组的493例患者中，350例具备合格手术标本，其中317例完成高质量肿瘤靶向DNA测序（mFFX组168例，吉西他滨组149例），同时完成PurIST转录组分型、驱动基因、HRR通路24基因、COSMIC单碱基替换（SBS）突变标签全面检测，分析各标志物对两种方案疗效的预测价值。

结果显示，转录分型，PurIST算法分为经典型、基底样亚型。全队列中79.8%为经典型，20.2%为基底样肿瘤。PurIST转录组分型有预后价值，mFFX组内，经典型患者DFS显著优于基底样（sHR=0.48，95%CI 0.31~0.77），提示经典型肿瘤接受强化氟尿嘧啶联合方案预后更好。但PurIST转录组分型无疗效预测价值，经典型患者mFFX优于吉西他滨，但基底样患者未观察到吉西他滨优势，不支持基底样患者放弃mFFX换用吉西他滨。

KRAS、TP53、SMAD4、CDKN2A四大胰腺癌核心驱动基因中，KRAS突变是唯一有预测价值的分子标志物。队列中87.4%患者携带KRAS突变，仅12.6%为KRAS野生型。KRAS突变与野生型人群，mFFX相较吉西他滨获益完全不同。KRAS突变患者的mFFX显著降低复发风险（sHR=0.60，P＜0.001），其中G12D、G12V热点突变获益最突出。而KRAS野生型患者，未观察到mFFX相较于吉西他滨的DFS获益。不过，KRAS野生型仅占少数人群，该结论尚属假说生成，需前瞻性队列验证，暂不足以指导改变临床实践。

三大经典胰腺癌驱动基因突变率分别为TP53（53.6%）、SMAD4（9.1%）、CDKN2A（6.6%）。交互分析显示，上述基因突变状态与mFFX/吉西他滨疗效无交互效应，无论何种突变，均无法区分两种方案获益差异，不适合作为术后化疗筛选标志物。

HRR通路和BRCA突变无辅助治疗疗效预测价值，以往研究中，晚期胰腺癌BRCA/HRD突变患者对含铂化疗方案敏感，该研究队列中结果显示突变并无疗效预测价值。整体HRR突变发生率29.7%，BRCA致病性突变仅11.6%。胚系BRCA突变样本量较小，结论有一定局限性。 （编译 赵可心）