家族史影响BRCA基因突变携带者患癌风险？

美国研究者Dossa等报告的队列研究显示，接受BRCA1或BRCA2基因检测女性，不同BRCA基因突变状态人群，其终身乳腺癌和卵巢癌患癌风险是有显著差异的，患癌风险受家族史影响。BRCA基因意义未明变异（VUS）或阴性结果人群，乳腺癌患病风险也是升高的，在基因检测之外需要进行个体化风险评估和管理。（JAMA Netw Open. 2026. 9: e2626334.）

BRCA1和BRCA2基因胚系致病性/可能致病性（P/LP）变异可带来显著的乳腺癌和卵巢癌患病风险增加。以往研究估算，BRCA基因突变携带者80岁前乳腺癌累计患病风险约69%~72%，卵巢癌风险约17%~44%，这些结论是临床风险管控和预防性手术干预的依据。真实临床实践中，多数受检者无法检出明确阳性结果，有人群为意义未明变异（VUS），即变异的致病性尚不明确，还有人群为未检出致病变异的非信息性阴性结果。这两类人群的终身患癌风险缺乏大样本长期随访数据，给遗传咨询和临床决策带来困扰。另外，家族史对BRCA基因变异携带者患癌风险的修饰效应，以往研究结果并不一致，对绝对风险的量化不足。

研究者基于What Comes Next Cohort研究数据，该研究是一项针对加拿大安大略省接受过BRCA1/BRCA2基因检测女性的回顾性队列研究，这是目前最大的BRCA检测女性队列之一。2007~2016年接受BRCA基因检测女性受试者，按1∶5比例匹配同地区一般女性人群，随访至2024年9月。研究旨在评估接受BRCA基因检测女性，不同检测结果人群80岁之前的乳腺癌和卵巢癌患病风险，另外评估家族史对患癌风险的修饰效应。

共15 986名受试者，6966名（中位年龄49岁）可纳入乳腺癌患病风险分析，匹配34 830名一般人群对照者，13 726名受试者（中位年龄51岁）可纳入卵巢癌分析，匹配66 380名一般人群对照者。

BRCA1基因和BRCA2致病突变携带者80岁之前乳腺癌累计患病率分别为62.1%和66.1%，一般人群为12.0%；BRCA1基因和BRCA2致病突变携带者80岁之前卵巢癌累计患病率分别为56.0%和29.3%，一般人群为1.5%。

BRCA基因致病突变携带者中，有至少两名一级亲属患病的女性其乳腺癌累计患病率为86.3%，有一名乳腺癌一级亲属者患病率为67.8%，无乳腺癌一级亲属者为55.8%。这一趋势在非信息性阴性人群中同样存在，至少两名患癌一级亲属者患病率为42.6。BRCA基因致病突变携带者中，有卵巢癌一级亲属者累计患病率为64.2%，无家族史人群为38.2%。

有BRCA基因意义未明变异和非信息性阴性结果人群，其终身乳腺癌患病风险也较高（累计患病率分别31.2%和26.3%），约为一般人群的2倍以上；卵巢癌患病风险无显著升高。检测结果预测性阴性（即家族已知致病变异但本人未携带，又称真阴性）人群患病风险与一般人群无显著差异。

该研究基于近人群级大样本长期随访数据，系统量化了BRCA1/BRCA2基因检测不同结果对应的乳腺癌和卵巢癌终身患病风险，BRCA基因P/LP携带者患癌风险受家族史调控，即使无家族史，携带者的乳腺癌和卵巢癌患病风险仍远高于一般人群，提示降低风险干预不宜因家族史阴性而被排除。VUS和非信息性阴性结果人群的乳腺癌风险约为一般人群的2倍，提示临床不可因基因检测阴性结果而放松监测随访，需结合家族史和临床因素进行个体化风险评估，对高危人群可考虑强化乳腺癌筛查。卵巢癌风险升高仅见于有明确致病变异携带者，非阳性结果人群无需过度进行预防性干预。 （编译 张喻）