研究发现慢性心理应激促食管癌进展机制

郑州大学董子钢教授等对食管鳞癌患者血清样本进行非靶向代谢组学检测，将检测结果与临床和应激指标进行整合分析，发现慢性应激可通过表观遗传修饰扰乱磷酸戊糖途径，促进食管鳞状细胞癌进展。研究定义了一条RNMT—ADRB2—MYCBP—PPP轴，该轴整合了表观转录组调控与肾上腺素能信号以促进食管鳞癌中的代谢重编程和肿瘤进展，这一应激相关RNA修饰-代谢回路包含克服应激相关食管鳞癌进展的潜在治疗靶点。（Cancer Res. 2026年8月5日在线版）

研究发现，慢性心理应激可通过升高肾上腺素水平，推动食管鳞癌细胞发生代谢重编程。有应激相关特征的患者磷酸戊糖途径（PPP）富集伴随肾上腺素水平升高，肾上腺素作用于食管鳞癌细胞表面的β2肾上腺素能受体ADRB2，通过下游转录调控上调PPP关键酶的表达，增强PPP活性；肾上腺素还可通过m⁷G帽修饰促进ADRB2蛋白翻译，使其蛋白水平进一步升高。

慢性应激已成为肿瘤进展的一个关键但未被充分探讨的重要因素，应激下神经内分泌系统的持续激活可改变免疫功能，促进炎症信号传导及肿瘤生长和转移。代谢重编程是恶性肿瘤的标志，支持肿瘤存活、增殖和适应恶劣微环境。代谢通路中，PPP通过产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和核糖-5-磷酸，在维持细胞氧化还原平衡和提供生物合成前体中发挥重要作用。PPP活性失调与肿瘤发生和侵袭性肿瘤行为相关，增加的PPP通量使肿瘤细胞能对抗氧化应激同时维持合成代谢生长。

食管鳞状细胞癌总体预后较差。除吸烟、饮酒等传统危险因素外，慢性心理应激及其引发的神经内分泌变化，也可能参与疾病进展。研究者先从患者入手，分析慢性心理应激是否伴随可识别的内分泌与代谢变化。

研究者通过对初治食管鳞癌患者进行心理量表评估及血清非靶向代谢组学分析，发现慢性心理应激患者的血清肾上腺素水平显著升高，差异代谢物则明显富集于PPP。其中，PPP中间产物庚酮糖-7-磷酸与肾上腺素水平呈正相关，提示慢性应激可能通过升高肾上腺素水平，进一步推动PPP代谢重编程。

PPP通路是细胞生成NADPH的重要途径，可帮助维持氧化还原平衡，并为细胞增殖提供代谢支持。为分析肾上腺素在这一代谢变化中的作用，研究者进行了功能验证。体外实验中，利用¹³C标记葡萄糖进行代谢示踪，发现肾上腺素可显著增加葡萄糖进入PPP的代谢通量。在PDX来源的类器官中，肾上腺素促进肿瘤细胞增殖的同时，还伴随NADPH/NADP和GSH/GSSG比值升高、ROS水平下降。敲低食管鳞癌细胞中PPP关键酶G6PD或TKT后，肾上腺素的促肿瘤增殖作用明显受阻。

这在小鼠模型中得到验证，无论是给予外源性肾上腺素，还是施加慢性束缚应激，均可促进食管鳞癌肿瘤生长，并伴随G6PD和TKT表达升高。研究将慢性心理应激与PPP代谢重编程联系起来，并锁定肾上腺素为其中关键的传递信号。

研究者筛查β-肾上腺素能受体家族发现，应激相关食管鳞癌患者的肿瘤组织中，只有β2肾上腺素能受体ADRB2显著升高。PDX来源的类器官中敲低ADRB2可显著抑制其生长并阻断肾上腺素的促增殖效应。蛋白质组学分析进一步印证ADRB2缺失会导致PPP相关蛋白下调。

正常情况下，E3泛素连接酶VHL可促进MYC结合蛋白（MYCBP）发生K48连接型泛素化，并经蛋白酶体降解。肾上腺素刺激后，ADRB2与MYCBP结合增强，同时削弱VHL与MYCBP的结合，从而提高MYCBP稳定性；积累的MYCBP进一步增强转录因子MYC对G6PD和TKT启动子的转录激活，推动PPP运行。

研究还揭示了肾上腺素上调ADRB2蛋白表达的机制，甲基转移酶RNMT能结合ADRB2 mRNA，并促进其进行m⁷G修饰；肾上腺素则能增强RNMT与ADRB2 mRNA的结合及其m⁷G修饰，从而提高ADRB2翻译效率。

在4NQO化学诱导联合慢性应激的食管鳞癌小鼠模型中，慢性应激明显促进食管鳞癌发生和生长，并伴随G6PD、TKT等PPP相关分子升高；Adrb2基因敲除可显著降低肿瘤发生率、数目及重量，并抑制Ki-67、G6PD及TKT的表达。临床队列分析证实，血清肾上腺素高水平患者其肿瘤组织中ADRB2、MYCBP、G6PD、TKT及RNMT表达均显著升高，且与更晚的TNM分期及更短的无进展生存期显著相关。

该研究通过整合代谢组学、蛋白质组学和功能分析，证实慢性心理应激可通过神经内分泌信号直接参与肿瘤细胞的代谢重编程。研究将应激信号与m⁷G依赖性翻译控制和代谢重塑联系起来，揭示了一种慢性应激重塑食管鳞癌中代谢状态的机制，为理解心理应激如何影响食管鳞癌进展提供了新视角，提示RNMT—ADRB2—MYCBP—PPP轴可能代表潜在的干预节点。 （编译 王瑾）