研究揭示galectin-14削弱干细胞抗肿瘤免疫机制

南京医科大学高威教授等研究揭示了灵长类特异性癌胚蛋白半乳糖凝集素-14（galectin-14）通过重塑糖基供体代谢、驱动硫酸乙酰肝素（HS）异常糖基化修饰，诱导CD8⁺ T细胞耗竭、促进肝细胞癌免疫逃逸的全新机制。（Gut. 2026年7月28日在线版）

糖基化修饰是肿瘤免疫识别与逃逸的关键环节，但糖胺聚糖这类复杂糖链在肿瘤微环境中的功能长期未被充分认识。该研究发现，HS是在肝癌中异常升高、并与患者不良预后及T细胞耗竭密切相关的糖胺聚糖亚型。

通过对HS修饰水平差异的肿瘤细胞进行转录组筛选，研究者鉴定出灵长类癌胚蛋白galectin-14是特异性调控HS合成的上游分子。在肝癌中，galectin-14并非作为分泌型配体发挥半乳糖凝集素的经典糖识别作用，而是在胞质内直接结合UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）并促进其寡聚化，增强UDP-糖基供体生成，选择性驱动HS异常修饰；异常升高的HS进一步通过T细胞表面FGFR1诱导CD8⁺ T细胞耗竭，削弱CAR-T细胞杀伤活性。

galectin-14本是灵长类胎盘中参与母-胎界面免疫屏蔽的调控分子。该研究发现肿瘤细胞劫持了这一胎盘来源的免疫屏蔽机制，通过重塑细胞表面糖萼结构实现免疫逃逸。这一发现不仅揭示了癌胚分子在肿瘤免疫中的独特作用模式，为靶向肿瘤表面糖萼结构的免疫治疗策略提供了实验依据，也为理解肿瘤与胎盘在微环境层面的进化趋同提供了新思路。

肿瘤与胎盘两者均处于相对缺氧的环境，具有旺盛的血管生成、代谢和糖基化活动，也均需要建立局部免疫耐受。部分在胚胎发育或胎盘形成过程中活跃、成年后沉寂的分子，也会在肿瘤中重新出现，galectin-14即是其中之一。这种S型半乳糖凝集素在正常组织中主要特异表达于灵长类胎盘，研究者此前发现，galectin-14会在部分肝细胞癌中重新表达，并参与肿瘤进展。目前研究显示，肝细胞癌可通过重启galectin-14，为自己获得类似胎盘的免疫特权。

研究显示，galectin-14可在肿瘤细胞内部结合代谢酶UGP2，增加HS合成所需的糖基供体，使肿瘤细胞表面的HS修饰升高。这层异常增厚的“糖盾”通过细胞接触，部分借助T细胞上的FGFR1信号，推动CD8⁺ T细胞耗竭，最终帮助肝癌逃避免疫攻击。

糖基化修饰是生命活动的基本调控机制之一，在肿瘤中，异常的糖基化常与恶性进展密切相关。肝脏作为代谢高度活跃的器官，其糖基化修饰尤为丰富。研究者对肝细胞癌患者样本进行分析发现，糖基化水平升高与较差生存相关，其中HS的合成通路尤为突出。患者血清HS水平明显升高，并与肿瘤分期、体积和小鼠模型中的肿瘤负荷相关。减少肿瘤细胞表面的HS，可显著延缓小鼠肿瘤生长，并增强TCR-T和CAR-T细胞的杀伤能力；添加外源性HS则会抑制T细胞活化。

进一步研究显示，HS可促进T细胞上的FGFR1信号，推动PD-1、LAG-3和TIM-3等耗竭标志升高。敲低或药物抑制FGFR1能够缓解T细胞耗竭，但当肿瘤细胞表面的HS被清除后，这种作用基本消失，说明HS通过FGFR1相关信号压制抗肿瘤免疫。研究者结合人肝癌Huh-7细胞及其皮下异种移植瘤小鼠模型，比较了HS高表达和低表达肝癌细胞克隆的转录特征，由此筛选得到galectin-14。

数据库分析显示，LGALS14（galectin-14的编码基因）高表达与肝癌患者不良预后相关；在两种人肝癌细胞中敲低galectin-14后，细胞表面的HS明显减少，而唾液酸化、N-糖基化和O-GlcNAc修饰等其他主要糖基化类型未发生显著变化，提示galectin-14并非广泛扰动肿瘤细胞的糖基化，而是相对选择性地促进HS修饰。

机制研究显示，galectin-14是在肿瘤细胞内部为HS扩充合成原料。它能够直接结合UGP2，，促进UGP2形成酶活性更高的多聚体，并推动糖代谢流向UDP-葡萄糖、UDP-葡萄糖醛酸和UDP-GlcNAc等糖基供体的生产。随着这些“糖料”增加，肿瘤细胞表面的HS修饰随之升高，并通过细胞接触、部分借助T细胞上的FGFR1信号，诱导CD8⁺ T细胞耗竭。

功能实验验证了该机制，体外实验中敲低galectin-14，可减少HS修饰，增强CAR-T细胞的杀伤能力和IL-2释放；使用肝素酶清除细胞表面的HS，也能解除galectin-14带来的CAR-T细胞抵抗。相反，过表达galectin-14会加快小鼠体内的肿瘤生长，并减少CD8⁺ T细胞浸润。

由于啮齿类动物天然缺乏LGALS14，研究者构建了肝脏特异性表达人LGALS14的转基因小鼠。在化学诱导和癌基因驱动的两类肝癌模型中，galectin-14均增加了HS修饰和CD8⁺ T细胞耗竭，带来更重的肿瘤负荷。敲低UGP2或破坏其与galectin-14的结合，则可削弱糖基供体生成、HS合成及相应的免疫抑制作用。

该研究揭示，galectin-14能藏在肿瘤细胞内部扩大制糖产能，再将这些原料织成细胞表面的免疫抑制屏障。研究者提示假说认为，galectin-14最初可能服务于灵长类胎盘的免疫耐受，后来被肿瘤重新征用。目前直接证据主要来自肝癌模型，胎盘是否也通过相同的galectin-14—UGP2—HS通路建立免疫耐受，有待验证。

研究尚未确定HS激活T细胞FGFR1所依赖的具体FGF配体，galectin-14促进UDP-GlcNAc生成的详细机制也未完全阐明。阻断galectin-14、UGP2或HS相关信号，或可拆除肝癌表面的这层“糖盾”，提高免疫治疗效果。

（编译 王瑾）