晚期 BRCA 非突变型上皮性卵巢癌 帕博利珠单抗和化疗序贯帕博利珠单抗和奥拉帕利维持改善PFS

比利时鲁汶癌症研究所Vergote等报告的Ⅲ期试验（ENGOT-OV43/GOG-3036/KEYLYNK-001）结果显示，帕博利珠单抗联合化疗随后帕博利珠单抗联合奥拉帕利维持治疗，较单纯化疗带来了显著的统计学且具有临床意义的无进展生存期（PFS）改善，提示该方案对新诊断的Ⅲ~Ⅳ期 BRCA 非突变型上皮性卵巢癌患者具有潜在临床应用价值。（Lancet Oncol. 2026年9月7日在线版）

PARP抑制剂奥拉帕利已用于BRCA突变型晚期卵巢癌的一线维持治疗。本研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗、继以帕博利珠单抗联合奥拉帕利维持（联合或不联合贝伐珠单抗）用于晚期BRCA1/2非突变型上皮性卵巢癌一线治疗的疗效与安全性。

这项随机、双盲、阳性对照兼安慰剂对照Ⅲ期试验在22个国家224家妇科肿瘤中心开展。合格受试者≥18岁；经组织学证实为Ⅲ~Ⅳ期上皮性卵巢、原发性腹膜或输卵管癌，且无 BRCA 突变；未接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2治疗，或未接受过同时靶向其他T细胞受体共刺激/共抑制途径的药物及PARP抑制剂；ECOG体力状况评分0或1分；且具备RECIST标准下的可评估病灶。

受试者完成1个导入化疗周期后，按照1∶1∶1的比例被随机分配至三组：帕博利珠单抗联合化疗后继续帕博利珠单抗联合奥拉帕利维持（帕博利珠单抗-奥拉帕利组）；帕博利珠单抗联合化疗后继续帕博利珠单抗联合安慰剂维持（帕博利珠单抗组）；安慰剂联合化疗后继续安慰剂维持（对照组）；贝伐珠单抗由研究者酌情加用。随机化按PD-L1联合阳性评分（CPS＜10 vs. ≥10）、计划贝伐珠单抗使用及手术状态分层。

方案规定：静脉输注帕博利珠单抗200 mg（或匹配安慰剂）每3周1次、最多35周期；卡铂联合紫杉醇（或多西他赛）标准化疗5周期；维持口服奥拉帕利300 mg（或匹配安慰剂）每日2次，至停药或最长2年。主要终点为PFS，按预设序贯检验策略，先在CPS≥10人群、再在意向治疗（ITT）人群进行检验。试验已完成。

2019年1月30日至2021年8月6日，2547例受试者接受筛选，1367例随机入组（ITT集）：帕博利珠单抗-奥拉帕利组455例、帕博利珠单抗组458例、对照组454例。全部为女性，中位年龄61岁（IQR：52~68岁）。1364例中1084例（79%）为白人，233例（17%）为亚裔，27例（2%）为多族裔，15例（1%）为黑人或非裔，5例（＜1%）为美洲印第安或阿拉斯加原住民。

第一次中期分析（2023年1月9日）显示，中位随访30.1个月（IQR：23.9~37.0个月）时，与对照组相比，帕博利珠单抗-奥拉帕利组在CPS≥10人群（HR=0.63，95%CI 0.49~0.80，P＜0.0001）和ITT人群（HR=0.68，95%CI 0.58~0.81，P＜0.0001）中的PFS显著改善。

在最终分析（2024年8月26日）中，中位随访49.6个月（IQR：43.4~56.5个月）时，帕博利珠单抗-奥拉帕利组在CPS≥10人群（HR=0.66，95%CI 0.53~0.83）和ITT人群（HR=0.71，95%CI 0.61~0.84）中的PFS获益持续存在。而单用帕博利珠单抗组较对照组在CPS≥10人群中未达显著意义（HR=0.95，95%CI 0.77~1.19，P=0.33），因此ITT人群的PFS未作正式检验。

≥3级治疗相关不良事件发生率为：帕博利珠单抗-奥拉帕利组297/452（66%）、帕博利珠单抗组255/456（56%）、对照组232/454（51%）；最常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（23%、17%、20%）、贫血（22%、13%、11%）及中性粒细胞计数下降（三组均为15%）。

严重治疗相关不良事件在帕博利珠单抗-奥拉帕利组有110例（24%）、帕博利珠单抗组96例（21%）、对照组39例（9%），其中最常见的是发热性中性粒细胞减少（4%、4%、2%）。治疗相关不良事件导致的死亡在帕博利珠单抗-奥拉帕利组有4例（脑出血、硬化性胆管炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、结肠炎），帕博利珠单抗组1例（消化道出血）。 （编译 赵梦）