组织驻留巨噬细胞保护胰腺癌免于铁死亡

上海交通大学医学院附属瑞金医院沈柏用等研究发现，组织驻留巨噬细胞可在肿瘤边界形成特殊的硒保护生态位，通过转移硒蛋白帮助高侵袭性胰腺癌细胞抵抗铁死亡，维持其侵袭和转移能力。组织驻留巨噬细胞通过硒蛋白P（Selenop），经LRP8受体向高上皮-间质转化态肿瘤细胞转移硒元素，提升抗氧化防御并抵御铁死亡（Ferroptosis），庇护侵袭性肿瘤细胞生存并驱动肿瘤进展与转移。（Cell. 2026年9月24日在线版）

高上皮-间质转化状态的胰腺癌细胞虽侵袭能力更强，却同时承受更高的脂质过氧化和铁死亡压力。该研究发现，位于肿瘤边界的组织驻留巨噬细胞通过提供硒转运蛋白Selenop/SEPP1，帮助这些高侵袭性肿瘤细胞抵抗铁死亡，从而维持其侵袭和转移能力。

肿瘤微环境的免疫细胞中，肿瘤相关巨噬细胞占重要地位，由两类来源不同群体组成，分别是胚胎发育时期即存在的组织驻留巨噬细胞和肿瘤发生后从血液中招募的单核细胞衍生巨噬细胞。由于缺乏特异性标志和遗传学清除工具，组织驻留巨噬细胞在肿瘤进展中的时空分布、独特功能及与肿瘤细胞代谢的互作机制缺乏研究探讨。

该研究结合单细胞图谱分析、空间分析、谱系追踪、组织驻留巨噬细胞清除、硒追踪等发现，组织驻留巨噬细胞优先定位于肿瘤边界，在该处促进上皮-间质转化、肿瘤生长和转移。组织驻留巨噬细胞通过LRP8依赖性摄取将硒转运蛋白 Selenop（SEPP1）转移给高上皮-间质转化肿瘤细胞，提高肿瘤细胞中硒的可利用性，限制脂质过氧化，并保护高上皮-间质转化肿瘤细胞免受铁死亡。

研究者首先明确了组织驻留巨噬细胞的表型，以高表达Mrc1/CD206、Folr2、Lyve1和硒蛋白P为特异性分子特征。空间转录组学分析显示，组织驻留巨噬细胞特异性富集于肿瘤边缘200 μm的区域，单核细胞衍生巨噬细胞主要浸润于肿瘤核心区域。

实验显示，肿瘤植入前早期清除组织驻留巨噬细胞，可显著抑制小鼠胰腺导管腺癌肿瘤生长，显著延长生存期，减少肝脏和肺转移灶，在肿瘤形成10天后清除组织驻留巨噬细胞则无类似效果。组织学检测显示，早期清除组织驻留巨噬细胞显著降低肿瘤边缘高侵袭性标志物ZEB1阳性细胞比例，上调E-cadherin表达。

位于肿瘤边缘的组织驻留巨噬细胞高表达并分泌硒蛋白P，与高上皮-间质转化肿瘤细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白8（LRP8）结合并被其摄取，为肿瘤细胞提供了关键的硒元素，用于合成核心抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），从而有效清除脂质活性氧与4-羟基-2-壬烯醛（4HNE）等脂质过氧化毒性产物。

组织驻留巨噬细胞特异性硒蛋白P缺失或肿瘤细胞Lrp8破坏可减少上皮- 间质转化和肿瘤进展，而抑制铁死亡可逆转组织驻留巨噬细胞清除效应。组织驻留巨噬细胞是肿瘤微环境中分泌硒蛋白P的主要细胞，特异性敲除小鼠组织驻留巨噬细胞中的硒蛋白P，亦可观察到肿瘤体积缩小、生存期延长及转移灶减少。肿瘤细胞在发生上皮-间质转化获得高侵袭能力同时，内源性硒蛋白P表达出现下调，膜脂质重塑使其对铁死亡极敏感。

人类胰腺导管腺癌中，在高上皮-间质转化肿瘤细胞附近可见富集于边界的SEPP1+组织驻留巨噬细胞，提示存在一个保守的、巨噬细胞来源的硒生态位，支持侵袭性肿瘤状态，并凸显了在胰腺导管腺癌中靶向组织驻留巨噬细胞或其分泌因子的潜力。

该研究揭示了胰腺癌中的组织驻留巨噬细胞通过提供硒蛋白，帮助高侵袭性肿瘤细胞抵抗铁死亡，从而促进肿瘤侵袭。研究还表明免疫细胞还可作为肿瘤细胞的营养与代谢支持者。

该研究不仅发现一条新的促癌机制，还拓展了对肿瘤微环境的认识，免疫细胞不仅可通过炎症和免疫信号影响肿瘤，还可作为营养和代谢支持者，直接维持特定恶性肿瘤细胞状态。高侵袭性肿瘤细胞的恶性状态可能伴随新的代谢脆弱性，由此形成对局部微环境更强的依赖，为从肿瘤生态位出发探讨新的干预策略提供了思路。 （编译 张茜）