研究发现瘦体型患乳腺癌风险低的机制

美国犹他大学Curtin等研究发现，瘦体型乳腺脂肪细胞可通过5-脂氧合酶（5-LOX）依赖途径分泌氧化脂质9S- 羟基十八碳二烯酸（9S-HODE），直接破坏乳腺癌细胞的铁稳态并诱导其发生铁死亡；而在肥胖状态下，该抑癌脂质信号显著缺失，从而打开了乳腺癌的生化枷锁。（Science. 2026年9月10日在线版）

实验显示，高脂饮食诱导肥胖小鼠与标准饮食瘦体型小鼠对比，乳腺脂肪垫原位移植三阴性乳腺癌细胞（E0771、Py230）和人源ER阳性乳腺癌细胞（MCF7），肥胖小鼠中乳腺癌生长速度均显著高于瘦体型小鼠。

研究者分离小鼠乳腺及腹股沟的脂肪细胞，收集其分泌物，分析发现，瘦体型小鼠的皮下和乳腺脂肪细胞分泌物可显著抑制乳腺癌细胞生长并诱导其死亡。瘦体型脂肪分泌物处理后，乳腺癌细胞内铁死亡相关通路基因显著富集，脂质过氧化产物显著增加，细胞内游离亚铁离子堆积，转运蛋白CD7和血红素加氧酶HMOX1表达上调。

铁死亡特异性抑制剂可挽救脂肪分泌物诱导的细胞死亡，凋亡或坏死性凋亡抑制剂则无效。给瘦体型小鼠注射铁死亡抑制剂加速其体内肿瘤生长，提示铁死亡是抑癌作用关键。筛查后发现关键抑癌活性物质9S-HODE。

研究发现，9S-HODE具有较强的立体选择性，仅9S-HODE可独立诱导乳腺癌细胞发生铁死亡，与其结构极类似的异构体13S-HODE和9R-HODE均无此活性。脂肪细胞合成9S-HODE依赖5-LOX，5-LOX特异性抑制剂Zileuton处理瘦体型脂肪细胞或给瘦体型小鼠口服Zileuton，可抑制9S-HODE的生成并加速肿瘤生长。

瘦体型脂肪分泌物及9S-HODE，对正常乳腺上皮细胞及其他瘤种（子宫内膜癌、黑色素瘤、结直肠癌）均无明显毒性。研究发现，正常乳腺上皮细胞接触9S-HODE后，会发生短暂的细胞周期阻滞，并依赖二甘油酰基转移酶2（DGAT2）快速形成大量脂滴，将过氧化脂质隔离缓冲，从而免受铁死亡损伤。而乳腺癌细胞由于DGAT2表达偏低，这一防护机制失效，因而对9S-HODE表现出高度选择性的铁死亡易感性。

人类样本中同样观察到9S-HODE与体质指数负相关。患者来源的三阴性乳腺癌类器官中，9S-HODE表现出抑癌作用，提示恢复或模拟瘦体型脂肪来源的9S-HODE脂质信号，有望成为针对肥胖相关乳腺癌的新型靶向治疗策略。 （编译 张茜）