抗氧化剂可能助力肿瘤免疫逃逸？

英国剑桥大学Wesolowski等研究发现，肿瘤细胞会主动释放大量抗氧化酶PRDX1到肿瘤间质液中，清除环境中T细胞激活所需的活性氧，抑制T细胞受体激活，抑制抗肿瘤免疫应答，实现免疫逃逸。阻断PRDX1可恢复小鼠抗肿瘤免疫，使耐药肿瘤对免疫治疗敏感。[Science. 2026; 393(6815): 1036-1044.]

该研究结果或解释了抗氧化剂临床试验失败原因，大量使用抗氧化剂不仅清除了促肿瘤活性氧，也剥夺了T细胞激活所必需的活性氧，从而抑制抗肿瘤免疫，甚至促进肿瘤进展。多项大样本随机临床试验证实，抗氧化补充剂未能降低肿瘤风险，某些情况下甚至使预后更差。活性氧一直以来被视为代谢的有害副产物，人们将抗氧化剂视为可降低肿瘤风险的手段，但活性氧在细胞内有重要功能，T细胞需要活性氧才能激活。该研究提示，或许促氧化剂可启动T细胞对肿瘤细胞的攻击。

研究者分析了已发表的人类肿瘤细胞释放蛋白数据，分析了数千个人体肿瘤内的基因活动，收集了患者切除肿瘤周围的液体。分析表明，人类肿瘤会将PRDX1释放到周围环境，清除T细胞所依赖的活性氧。

研究者首先分析了黑色素瘤、结直肠癌小鼠模型肿瘤间质液，发现肿瘤间质液具有较强的抗氧化活性和免疫抑制能力，即使稀释50倍仍可强烈抑制T细胞杀伤能力。质谱分析显示，在肿瘤间质液中检测出9种具有抗氧化活性的蛋白，其中PRDX1是肿瘤细胞外环境中含量最丰富的抗氧化蛋白，浓度是血清中的近200倍。PRDX1主要以具有催化活性的还原单体形式存在，且其再生酶TRX1、TRXR1也同步富集。

研究者使用CRISPR基因编辑技术，制造了无法再产生PRDX1的小鼠肿瘤细胞。多个实验模型中，去除PRDX1增强了免疫细胞活性，抑制了肿瘤生长，也改善了肿瘤对免疫疗法的反应，提示靶向PRDX1或可成为克服免疫疗法疗效低的靶点。在一种黑色素瘤模型中，缺乏PRDX1的肿瘤会被免疫系统自发清除。在其他模型中，去除PRDX1可使原本耐药的肿瘤对免疫检查点阻断疗法产生应答。

体外实验证实，向T细胞中加入重组PRDX1，可显著抑制T细胞效应因子产生，并抑制T细胞增殖能力。相反，当加入过表达ROS的NOX1酶后，PRDX1的抑制作用被显著抵消，这证实了PRDX1通过剥夺ROS抑制T细胞功能。

当T细胞通过其受体识别肿瘤抗原时，会产生胞外ROS，这些ROS通过氧化修饰使膜上的磷酸酶（如SHP1/2）失活，解除磷酸酶对下游激酶信号（ERK、AKT等）的抑制，完成T细胞激活。而肿瘤分泌的PRDX1将环境中的活性氧清除，导致T细胞无法激活。多种小鼠肿瘤模型中，敲除肿瘤细胞中的PRDX1，不仅可显著抑制肿瘤生成，还可增强免疫检查点阻断疗效，这一抑癌效应完全依赖T细胞。

肿瘤在逃避免疫攻击过程中，会主动上调PRDX1表达，提示PRDX1上调是肿瘤进化出来的主动免疫逃逸机制。

研究者对TCGA数据库中21种肿瘤分析发现，多数（14种）肿瘤组织中PRDX1水平显著高于正常组织。PRDX1在恶性肿瘤细胞中的表达显著高于非恶性细胞。体外证实，重组PRDX1可抑制人类外周血T细胞激活，提示该机制在人类中高度保守。

该研究揭示了一种全新的肿瘤免疫逃逸机制，肿瘤通过释放抗氧化酶，剥夺T细胞激活所必需的活性氧，从而实现免疫逃逸，提示了肿瘤治疗新靶点PRDX1。研究结果为临床使用抗氧化剂给出了警示，系统性使用抗氧化剂或可无意中削弱机体的抗肿瘤免疫，肿瘤患者使用抗氧化剂时应格外谨慎。 （编译 张茜）