UniCure赋能精准肿瘤治疗和药物研发

中国人民解放军海军军医大学张卫东、田赛赛与中国科学院陈洛南、北京大学人民医院王殊、同济大学上海市肺科医院任胜祥等，开发了一种用于预测个体化肿瘤用药响应的多模态药物反应预测模型UniCure。该模型根据治疗前的肿瘤细胞状态和药物信息，预测药物在不同细胞环境中的转录组反应，进一步尝试据此筛选更值得优先考虑的药物，实现个体化药物优先级排序和患者分层，其预测的治疗排序与真实世界队列中的临床生存结果有高度相关性。[Cancer Cell. 2026; 44(10): 1997-2010.e11.]

UniCure通过整合生物学与化学基础模型，可预测药物在多种细胞和组织环境下的转录组响应，不仅可较准确地预测不同药物、不同剂量及联合用药带来的基因表达改变，还能用于患者个体化药物排序。模型给出的排序与部分真实患者的治疗结局相关，并筛选出一批在实验中具有抗肿瘤活性的候选化合物。

UniCure基于涵盖超过2.2万种化合物、166种细胞类型和24种组织的190万个转录组扰动谱进行训练，能准确预测剂量依赖性和联合用药响应，并在整体和单细胞数据之间实现良好的泛化能力。能精准预测剂量依赖性反应，不仅预测药物是否有效，还能评估不同剂量的效果差异，支持多药组合方案的疗效评估，无论批量测序数据还是单细胞数据，均能稳定运行。在细胞系和单细胞数据中，UniCure预测值与真实结果的皮尔逊相关系数均超过0.9。即使对训练过程中未见过的细胞或药物，也保持较好的预测性能。

UniCure预测的基因表达改变，能体现药物作用机制、剂量及细胞状态带来的反应差异。如作用机制相同的蛋白酶体抑制剂呈现相似的转录组改变，不同剂量下的细胞反应存在显著差异；同一细胞系中，UniCure可区分不同细胞亚群对药物的反应。对两种药物联合处理的情况，即使两种药物此前未出现在训练集中，UniCure的预测仍优于简单叠加两种单药效应，提示其可识别联合用药产生的特定反应。

研究者在345个患者来源肿瘤样细胞簇转录组谱上，对UniCure进行微调，在396个真实临床样本中验证其性能，证实其在患者层面的有效预测能力。该模型还支持基于治疗响应的患者分层，并在细胞系及患者来源模型中获得了实验验证。意味着医生未来或许可通过患者的基因表达谱直接获得个性化的最佳用药方案推荐。

研究者探讨了UniCure用于个体化药物排序的效能，根据不同药物将肿瘤异常基因表达状态向正常组织方向逆转的能力，在晚期肿瘤患者队列中对5000种化合物进行个体化排序。结果显示，多种已有明确适应证的药物在相应瘤种中排名靠前，如奥希替尼在肺腺癌患者中平均排名进入前约20%。回顾性分析显示，肺腺癌和乳腺癌患者队列中，患者实际接受的治疗若位于UniCure预测排名前30%，与总体生存期显著延长相关。

研究者还探讨了UniCure筛选天然来源药物候选化合物，针对三阴性乳腺癌、肺腺癌、膀胱癌开展虚拟筛选，综合模型预测排名和实验可行性，为每类肿瘤筛选两种高优先级候选化合物进行实验验证。结果显示，高排名候选化合物在细胞系和肿瘤细胞簇模型中显示剂量依赖性抗肿瘤作用，低排名化合物作用较弱或不明显，提示UniCure有候选药物筛选潜力。

UniCure将生物与化学基础模型、大规模药物扰动数据和患者来源肿瘤模型整合到同一框架中，为将临床前数据转化为个体化治疗策略、从分子响应预测向个体化药物优先级排序提供了路径，拓展了人工智能在天然药物及活性成分筛选中的应用，随着患者来源数据积累和多组学信息整合，这种基于人工智能的药物优先级排序系统有望为精准肿瘤治疗和新药开发提供技术支撑。

（编译 张茜）