研究发现肿瘤引流淋巴结的新免疫检查点
荷兰研究者Krimpen等研究发现，分泌型磷脂酶A2成员PLA2G2D，是集中存在于肿瘤引流淋巴结的全新高效免疫检查点，主要由淋巴结T细胞区巨噬细胞等髓系细胞产生，直接限制早期活化T细胞的扩增，阻断PLA2G2D可解除对早期T细胞激活的抑制，且可与PD-1抑制剂产生显著协同抗肿瘤疗效。（Nature. 2026年9月9日在线版）
有研究发现，全身性抗肿瘤免疫的核心源头是肿瘤引流淋巴结中抗原特异性CD8+T细胞的首次激活与分化，肿瘤引流淋巴结并非单纯的淋巴回流站，而是肿瘤抗原呈递及肿瘤特异性T细胞初始激活的重要场所，是免疫检查点抑制剂发挥疗效的重要免疫枢纽。黑色素瘤患者肿瘤引流淋巴结的免疫特征与术后远处复发风险相关，提示肿瘤引流淋巴结可能影响全身抗肿瘤免疫及患者预后。探讨肿瘤引流淋巴结中的免疫调控机制，有助于解析免疫检查点抑制剂疗效差异，为克服免疫治疗耐药提供新靶点。该研究首次明确PLA2G2D为主要集中在肿瘤引流淋巴结的全新免疫检查点。
研究者收集了接受手术切除、未经新辅助或辅助治疗的Ⅱ期和Ⅲ期黑色素瘤患者肿瘤引流淋巴结样本，对372个目标区域的
870 277个单细胞进行了原位图谱绘制分析发现，肿瘤引流淋巴结的免疫构成在无转移阶段已发生改变，发生远端复发的患者肿瘤引流淋巴结副皮质区存在显著扩增的细胞邻域，包含CD4+、CD8+、Treg、树突状细胞、巨噬细胞的邻域显著扩增，T细胞呈现较强的激活/耗竭特征，髓系细胞高表达PD-L1和IDO，树突状细胞-CD8+T细胞互作增强并伴随巨噬细胞紧密临近。
对副皮质区中共定位的树突状细胞、巨噬细胞和CD8+T细胞进行原位靶向空间全转录组学分析发现，差异表达基因中，一种分泌型磷脂酶A2的编码基因PLA2G2D是复发患者副皮质髓系细胞中上调最明显的基因之一。分析显示，PLA2G2D+髓系细胞在肿瘤引流淋巴结中更丰富，在原发肿瘤和转移灶中表达量极低，PLA2G2D+髓系细胞高度富集于肿瘤引流淋巴结副皮质的滤泡间区域。
来自独立黑色素瘤和非小细胞肺癌患者队列的分析亦显示，术后发生远处复发的患者肿瘤引流淋巴结中由更多的PLA2G2D+细胞。免疫荧光分析显示，肿瘤引流淋巴结中的PLA2G2D+巨噬细胞和树突状细胞常位于PD-1+CD8+T细胞附近。肿瘤引流淋巴结中富含CD8+T细胞的副皮质区中出现PLA2G2D+髓系细胞与患者预后不良相关。
在小鼠模型中，抗体阻断或敲除Pla2g2d能促使肿瘤引流淋巴结中的肿瘤特异性CD8+T细胞大量增殖并释放进入血液循环，进而显著增加肿瘤局部的T细胞浸润，有效抑制多种肿瘤生长。小鼠实验显示，Pla2g2d缺失可显著抑制B16F10黑色素瘤、MC38结肠癌和E.G7-OVA等多种肿瘤模型的生长。MC38模型中，补充PLA2G2D–Fc可恢复Pla2g2d缺失小鼠的肿瘤生长。在人T细胞体外培养体系中，PLA2G2D可直接抑制TCR刺激后的CD4⁺和CD8⁺ T细胞增殖，并降低IL-2、IFNγ以及颗粒酶B的产生，而催化失活的PLA2G2D(H47Q)突变蛋白仍具有明显的T细胞抑制能力，提示PLA2G2D限制T细胞的作用主要不依赖其经典磷脂酶催化活性。
PLA2G2D能在T细胞活化早期结合其细胞表面。转录组分析显示，PLA2G2D处理后T细胞中大量细胞周期和DNA代谢相关基因受到抑制，并最终导致T细胞克隆扩增下降，PLA2G2D可能通过尚未鉴定的T细胞表面靶点，直接限制早期活化T细胞的增殖。巨噬细胞分泌的PLA2G2D可直接结合于早期激活的T细胞表面，下调T细胞内BIRC5、CDK1、CDC25C、CHEK1等细胞周期相关基因，强力抑制CD8+T细胞的早期增殖及IL-2和IFNγ的产生。这一抑制作用很大程度上独立于其磷脂酶催化活性，提示PLA2G2D可能通过结合T细胞表面未知的特异性受体直接传递抑制信号。
骨髓嵌合实验显示，只有造血系统缺失Pla2g2d时才明显抑制肿瘤生长，提示发挥免疫抑制功能的PLA2G2D主要来自造血细胞。对非引流淋巴结、TDLN和肿瘤进行单细胞RNA测序，发现Pla2g2d表达几乎集中于一群淋巴结巨噬细胞，而这些细胞在肿瘤引流淋巴结中丰富、在肿瘤中几乎不存在。
多种肿瘤模型中，联合靶向PLA2G2D和PD-1治疗均优于单药，肿瘤特异性和IL-2⁺CD8⁺ T细胞增加，提示PLA2G2D与PD-1是功能独立的免疫检查点，PLA2G2D主要限制肿瘤引流淋巴结中早期抗肿瘤T细胞的扩增，PD-1则进一步限制活化T细胞的抗肿瘤功能。
该研究将免疫检查点研究从局部肿瘤微环境拓展到肿瘤引流淋巴结，揭示了肿瘤引流淋巴结中髓系细胞PLA2G2D轴对系统性抗肿瘤免疫的限制作用，提示肿瘤之外的淋巴结免疫生态位也可成为免疫治疗的重要靶点，PLA2G2D阻断或可成为与PD-1检查点抑制互补的治疗策略。
（编译 张茜）
