HER2突变的晚期/转移性NSCLC 德曲妥珠单抗单药有望成为新的一线选择

美国Dana-Farber癌症研究所Rotow报告，在携带HER2突变的、晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与标准的一线帕博利珠单抗联合化疗方案相比，德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd）单药显著改善了患者的中位无进展生存期（PFS：14.3个月 vs. 8.3个月），且提高了缓解率和耐受性。安全性总体上与德曲妥珠单抗已知的特征一致。（摘要号PL03.08.）

HER2突变型NSCLC是一种侵袭性疾病，患者预后较差；一线标准免疫治疗联合化疗对许多患者无效，凸显该人群需要靶向HER2的治疗方案。为了评估一线德曲妥珠单抗对比帕博利珠单抗联合化疗在HER2突变的晚期/转移性NSCLC患者中的应用，该项全球开放标签的、随机Ⅲ期注册性临床试验（DESTINY-Lung04）纳入初治的、不可切除的、携带HER2突变（第19号或第20号外显子突变）的、局部晚期或转移NSCLC患者，等比分予德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg q21）单药或帕博利珠单抗（200 mg q21）联合铂类（顺铂75 mg/m² q21，或卡铂AUC=5 q21）和培美曲塞（500 mg/m² q21），并按照吸烟状况及脑转移情况分层。

主要终点为BICR根据RECIST v1.1标准评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）以及安全性。

结果显示，截至2026年6月9日，454例患者被随机分组。德曲妥珠单抗组和帕博利珠单抗联合化疗组的中位随访时间分别为21.6个月（0.4~51.1个月）和20.4个月（0.1~52.0个月），中位PFS分别为14.3个月（95%CI 12.4~16.5个月）和8.3个月（95%CI 7.0~9.9个月；HR=0.63，95%CI 0.50~0.79，P<0.0001），ORR分别为70.0%（95%CI 63.6%~75.9%）和44.5%（95%CI 37.9%~51.2%；OR=2.93，95%CI 2.00~4.34），中位DOR分别为13.4个月（95%CI 10.4~17.2个月）和9.7个月（95%CI 7.0~11.1个月），中位OS分别为29.3个月（95%CI 26.2~33.4个月）和33.1个月（95%CI 27.7~40.7个月；HR=1.15，95%CI 0.88~1.52）。不过，当前OS结果可能受到两组后续治疗暴露不平衡的影响。后续治疗主要是针对HER2的治疗和免疫治疗，在治疗组间不均衡。

预设亚组分析显示，脑转移状态、吸烟史、HER2突变类型、疾病状态、肝转移情况、年龄及性别等因素下，德曲妥珠单抗单药的PFS获益总体保持一致。其中，基线存在/既往存在脑转移患者的HR为0.62，无脑转移患者的HR为0.65。

德曲妥珠单抗组和帕博利珠单抗联合化疗组≥3级药物相关不良事件发生率分别为34.1%和33.6%，经确认的药物相关间质性肺病/肺炎分别有47例次（20.8%，其中78.7%为1~2级）和5例次（2.3%，均为1~2级）。

研究者认为，作为首个在HER2突变晚期NSCLC一线治疗中对比标准免疫化疗取得PFS优势的靶向HER2的Ⅲ期研究，DESTINY-Lung04为德曲妥珠单抗前移至一线应用提供了高级别的循证支持，有望改写该人群一线治疗的格局。

（编译 邹鹏）