胃肠肿瘤外科：腹腔热灌注化疗（IPCH，intraperitoneal chemohyperthermia）
---胃肠肿瘤外科：腹腔热灌注化疗（IPCH，intraperitoneal chemohyperthermia）

作者：本站编辑发布时间：2011-06-25 点击量：

       腹腔内复发和转移是腹腔恶性肿瘤，尤其是胃肠道恶性肿瘤术后最主要的致死原因，至今仍无行之有效的防治方法。国内外学者对此作了大量研究，胃癌出现腹膜转移后平均生存期为3.1月，结直肠癌为5.2月，胰腺癌为2.1月，且静脉化疗对生存期没有明显提高。1988年Fujimoto 等在腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy， IPC) 的基础上，利用热疗能增加抗癌药疗效的热动力效应，综合性地把热疗和化疗相结合，首次利用腹腔热灌注化疗 (intraperitoneal chemohyperthermia， IPCH) 技术治疗腹腔恶性肿瘤，为腹腔恶性肿瘤的治疗提供了新途径。近年来国内外学者对IPCH在胃肠恶性肿瘤防治方面作了广泛深入的研究，使IPCH在理论、方法以及临床应用方面进一步得到完善，使该疗法成为预防和治疗恶性肿瘤腹腔复发的重要措施。
1. 胃肠道恶性肿瘤术后腹腔复发转移的机制
       术后腹膜复发的主要机制可归属于所谓的“种子-土壤”学说。首先癌细胞脱落入腹腔，形成腹腔内游离癌细胞(FCC)，成为复发的“种子”，“种子”的播散可能有以下几个因素: (1)癌细胞侵透胃肠浆膜直接脱落到腹腔；(2)手术时标本切缘的癌细胞脱落或手术区域切断的血管、淋巴管内的癌细胞随血液、淋巴流入腹腔；(3)术中未采取妥善隔离措施，脱落入肠腔内的癌细胞随肠液经肠袢切断端流入腹腔。腹膜受到手术损伤，使腹膜间皮下的结缔组织裸露，形成了癌细胞易于种植的“土壤”; 手术解剖区域内的纤维素样渗出物凝固后形成隔离层，保护了癌细胞不易受机体免疫活性细胞的攻击，为癌细胞的生长提供了便利，造成癌细胞在腹腔内脱落腹腔内FCC种植转移比血管、淋巴管内种植转移更易发生，术中镜下显微癌灶和手术无法彻底切除的微小癌灶也会形成日后复发的基础。
2 IPCH治疗作用的理论基础
2.1 IPCH的药代动力学优势 (1)局部提供大容积高浓度的化疗药物，使腹腔游离癌细胞和术后残存的微小癌灶直接浸泡在高浓度的抗癌药液中。(2)抗癌药在腹腔内给药，代谢较慢，高药物浓度保持时间较长，杀伤肿瘤细胞效果好。(3)经门静脉系转移入肝被认为是大肠癌最主要的转移途径，热灌注化疗时，绝大多数抗癌药经门脉系吸收入肝，也使转移至肝脏的癌细胞受到高浓度抗癌药的攻击。(4)大多数抗癌药腹腔化疗具有高选择性区域化疗药代动力学特点，能在腹腔液内、门静脉血和肝中提供恒定持久高浓度的抗癌药，仅少量药进入体循环，全身毒副作用小。
2.2 热疗对肿瘤细胞的杀伤作用 正常组织细胞在高温条件下能耐受47 ℃持续1; 而恶性肿瘤细胞仅能耐受43 ℃持续1小时，43 ℃持续1小时被称为恶性肿瘤细胞不可逆损害的临界温度。温热对肿瘤细胞的杀伤作用包括:(1)正常组织在温度升高时可通过血管扩张，增加血流速度来降温，肿瘤组织在正常温度时血管处于开放状态，遇热不能接受肾上腺素的调节，不能进一步扩张以增加血流来降温；肿瘤组织内血管分布不均，血流缓慢，致使肿瘤组织内营养分布不均，低pH值，缺氧，营养不良的细胞对温热更为敏感；肿瘤坏死因子(TNF)也选择性地破坏肿瘤组织内的血管，使之发生血栓和缺血性坏死。(2)在分子水平上，温热效应使癌细胞膜上的蛋白质变性，使得维持细胞内自稳状态的某些多分子复合物如受体、转导或转录酶等功能失调，并可干扰蛋白质的合成，温热还能激活溶酶体，破坏胞浆和胞核，干扰肿瘤组织内糖的无氧酵解，造成氧分压和pH 值下降，导致瘤内酸性环境，提高了癌细胞对温热的敏感性。(3)在细胞水平上，由于癌细胞分裂过程中的S期和M期对温热特别敏感，故温热效应可直接导致S期或M期癌细胞死亡。(4)在组织水平上会导致肿瘤内微小血管栓塞，造成癌细胞缺氧、酸中毒或营养摄入障碍，最终可导致肿瘤细胞变性、坏死。利用上述肿瘤组织与正常组织之间存在的耐热性差异，选择42～43℃的温热可以达到杀伤肿瘤细胞又保护正常组织的目的。
2.3 热疗与化疗的协同作用 (1)热动力学效应加快化疗药与癌靶细胞相结合。(2)热疗增加某些抗癌药与肿瘤细胞DNA交联。(3)腹腔加热后大容量化疗能增加肿瘤细胞对抗癌药的敏感性。(4)热疗可增加癌细胞的通透性，使化疗药能有效渗入癌细胞内。
2.4 IPCH流体动力学优势 (1)大容量腹腔持续灌注通过机械冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞。(2)因高温的化疗液不断冲刷，术野内渗出的纤维蛋白难以形成保护癌细胞的纤维素样凝固物隔离层，有利于机体免疫活性细胞吞噬消灭恶性肿瘤细胞。
3 临床应用情况
3.1 仪器 目前我院使用的仪器为吉林迈达公司生产的RHL-2000型热化疗灌注机，其装置基本由微波加热箱、可调转速(流量)灌注泵、电子测温传感器、热灌注导管系统和中央控制系统所组成。
3.2化疗药物的选择 除本身抗肿瘤的效果外，IPCH抗癌药物的选择还要考虑药物对腹腔肿瘤的穿透力较强，药物与热疗有协同作用，腹膜刺激性较小。目前临床上应用较多的化疗药物有MMC、5-FU、DDP和阿霉素等。随着新的静脉化疗药物在临床中的广泛应用，如草酸铂，紫杉醇，多烯紫杉醇及CPT-11等药物使腹腔恶性肿瘤的化疗效果有了显著的提高，毒副作用有了明显降低。与此相应，新的化疗药物也在腹腔热灌注化疗中进行了尝试，使IPCH治疗胃肠肿瘤腹膜转移的疗效有了进一步的提高。基于国内外的前期临床研究的结果，我们在选择IPCH的化疗药物时主要以疗效好副作用低的新药为主，兼顾穿透力强、疗效肯定的基本药物。如胃癌结肠癌以草酸铂+5-Fu方案为主，卵巢癌以顺铂和紫杉醇为主，腹腔粘液瘤以MMC为主。
3.3与腹腔镜探查相结合 腹腔镜外科技术近年来发展迅速，腹腔镜在微创手术、微创探查及术前诊断方面有很大的优势，将成为未来外科手术的发展趋势。目前，越来越多的患者已利用腹腔镜进行胃肠道肿瘤的根治或姑息手术，进行腹腔镜探查已成为NCCN肿瘤治疗指南中推荐的诊疗手段。将灌注热疗与腹腔镜技术相结合，将更有利于IPCH的发展。通过腹腔镜进行手术治疗后，可利用腹腔镜的Trocar孔置管后进行热灌注化疗，当判断肿瘤无法切除且有腹水时，也可以直接进行热灌注化疗，这样对患者的创伤会降到最低。我院胃肠外一病房已开展此项治疗。
3.4实施时机的选择 临床经验表明，IPCH最好在术中、术后早期进行，此时行IPCH的优势有: (1)术中进行IPCH治疗，患者处于麻醉监护状态下，耐受性好，安全；(2)切除部位和手术损伤的腹膜表面在术后最易发生癌细胞种植复发，应及时辅以IPCH治疗；(3)术中彻底分离了粘连并在腹腔粘连形成之前行IPCH，所有腹膜表面都能充分与化疗液相接触；(4)此时患者体内肿瘤负荷最小，肿瘤细胞分裂、增殖速度加快，对抗癌药敏感。
3.5适应证和禁忌证掌控 一般说来，可以承受开腹手术的患者都可以进行IPCH治疗。在临床经验不足的情况下一般选择小于70岁、无心肺肾功能障碍、原发瘤可切除、可行较彻底的减瘤术的进展期和有腹膜转移的腹腔恶性肿瘤患者进行。预防性IPCH适于有浆膜浸润但无腹膜弥散转移可行根治术恶性肿瘤；治疗性IPCH适于有浆膜浸润并已有腹膜弥散转移的进展期癌，也适于已有弥散至腹膜的亚临床微小转移癌结节，仅能行姑息切除术者；手术后腹腔内多发转移者，结合再次手术应用。严重的心血管疾病患者；明显肝肾功能不全患者不宜行IPCH治疗。另有腹膜外转移，腹膜后淋巴结转移，肝转移，广泛、浸润型腹膜转移的患者，IPCH疗效不佳。
4. 病例总结
       我院胃肠外一病房自2005年5月至2007年4月共进行IPCH39例，42人次。男性22例，女性17例，年龄范围是24岁－76岁。其中胃癌19例，大肠癌9例，卵巢癌4例，腹腔假性粘液瘤4例，胰腺癌2例，恶性腹水（原发灶未确定）1例。胃癌根治术中IPCH6例，胃癌姑息切除术中IPCH6例，升结肠癌根治术中IPCH1例，大肠癌姑息切除术中IPCH2例，减瘤术中IPCH7例，探查术中IPCH17例（4例为腹腔镜探查术中IPCH）。热灌注化疗对消化道肿瘤伴恶性腹水的疗效较明显，可显著减轻腹胀，改善患者营养状态，提高生活质量，延长生存期。共13例伴有大量腹水的患者在进行IPCH后，有8例治疗2周后B超报告腹水消失，2例减少为小量腹水，3例无效。
5. 毒副作用和并发症
       39例患者中没有因IPCH治疗引起的相关性死亡，也没有发现因为IPCH而引起的吻合口瘘、胃排空障碍、腹腔感染、切口裂开、粘连性肠梗阻、肠麻痹等并发症。IPCH后部分患者出现高热、腹痛症状，给予对症处理后均得到缓解，症状在治疗后一周内均消失，说明化疗药物对患者毒副作用小，且为一过性的，在毒副作用出现后控制起来也相对容易，证明IPCH是一种很安全的治疗手段。
6.小结
       腹腔热灌注化疗是防治腹腔恶性肿瘤，尤其胃肠癌术后腹腔复发和肝转移的一项重要措施，其综合利用局部化疗、热疗和大容量化疗液对腹腔的机械灌洗作用，具有药代动力学及流体动力学优势，能有效清除游离癌细胞及微小癌灶，防治术后腹腔复发和肝转移，提高生存率、生存质量，是一种安全、操作方便实用、毒副作用小、并发症少、可重复应用的有效治疗方法，是目前腹腔恶性肿瘤较为合理的外科辅助治疗手段，可能将成为治疗腹腔肿瘤不可或缺的方法。虽然我院开展IPCH只有短短2年时间，但通过对这种治疗手段的不断应用和完善，我们相信IPCH一定会显示出喜人的临床推广前景。
咨询电话：88196606

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