美国克利夫兰医学中心Cheng等报告的研究结果表明：与正常结直肠粘膜相比，近一半结直肠肿瘤表现为中-高水平的卵磷脂视黄醇酰基转移酶（LRAT）甲基化，同晚期疾病相比，这一现象在早期肿瘤中更为多见。（Med Oncol. 2014;31:254）

既往临床研究证实，视黄醇与结肠细胞功能相关，进而参与结肠的肿瘤发生发展。维他命A缺乏与结肠癌发生有关，视黄醇脱氢酶表达下调与结肠腺瘤及结肠癌有关。此外，LRAT在视黄醇新陈代谢过程中的作用及其与结直肠肿瘤的关系也日益受到关注。

既往研究已检测到在多种肿瘤细胞系及肿瘤组织中均有LRAT活性降低，包括前列腺癌、乳腺癌、口腔癌、皮肤癌、膀胱癌及肾癌。因此，Cheng及其同事对LRAT在结直肠癌发生中的作用进行了探索。

研究者分析了5种结直肠癌细胞系、167份结直肠肿瘤组织及69份临近正常肠粘膜中LRAT过甲基化状态。患者资料来源于1992年至2004年纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心就诊的散发性结直肠癌患者。原发肿瘤分别位于近端结肠、远端结肠或直肠，患者的中位年龄66岁（17-86岁）。

通过测量LRAT内含子区域的6个CpG位点（鸟嘌呤核苷酸后是胞嘧啶核苷酸）的甲基化水平，计算平均值作为总体启动子甲基化水平。当一个标本的总体启动子甲基化水平明显高于正常组织总体启动子甲基化平均值+标准差时判定为高甲基化，以≥15%为截断值。

原发性结直肠癌高度甲基化水平较高

研究者发现与正常结直肠粘膜相比，近一半的结直肠肿瘤表现为中-高水平的LRAT甲基化（P=0.0025）。同时也发现，高甲基化在早期肿瘤中（I/II期）较晚期肿瘤（III/IV期）更为常见。

有趣的是，在13例大肠息肉标本中有12例检测到LRAT高甲基化，表明这一现象在结直肠发生的早期即已出现。此外，有22%的临近正常肠粘膜组织发生了高甲基化，且甲基化在老年及女性结直肠癌患者中更多见。邻近正常组织高甲基化的发生意味着异常基因表达不仅仅局限于肿瘤边缘，很可能扩展到整个粘膜组织。

研究者证实LRAT启动子高甲基化影响LRAT基因表达和功能调控。众所周知，微卫星不稳定或早期微卫星稳定的结直肠癌患者较进展期微卫星稳定的患者预后好。微卫星不稳定及早期患者中LRAT高甲基化的发生也许与较好的生存及临床预后相关。

研究者认为：“该研究表明LRAT启动子高甲基化在结直肠癌中频繁发生，启动子高甲基化导致基因沉默，这也许是多种人类肿瘤细胞中LRAT蛋白表达下调的原因。”

 (编译 李馨 审校 述评 刘静 刘云鹏)

中国医科大学附属第一医院
刘云鹏教授述评：

该研究首次在结肠癌中探讨了视黄醇代谢的重要酶LRAT甲基化情况，提示LRAT可能参与结肠癌的发生发展。鉴于LRAT在结肠息肉及早期CRC中存在高度甲基化，并与微卫星状态有关，LRAT可否成为结肠癌的早期筛查及判断预后的biomarker，值得今后进一步的研究。