美国西奈山伊坎医学院Mateus-Tique等和以色列魏茨曼科学研究所Yagel等各自研究，开发了靶向肿瘤相关巨噬细胞的重装CAR-T细胞，在临床前研究中，对实体瘤展现出良好的疗效和安全性。（Cancer Cell. 2026年1月22日在线版）

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中含量最丰富的免疫细胞，且肿瘤中的肿瘤相关巨噬细胞有促进肿瘤发生发展的作用，是驱动肿瘤生长、血管生成、免疫逃逸和肿瘤转移的关键角色。清除肿瘤相关巨噬细胞能改变肿瘤微环境的免疫抑制性环境，促进抗肿瘤免疫应答。

美国西奈山伊坎医学院研究团队此前开发了靶向F4/80的CAR-T细胞，不仅可有效地清除肿瘤相关巨噬细胞，还可增强肿瘤抗原特异性T细胞免疫应答，从而抑制多种肿瘤的生长。不过，此前靶向肿瘤相关巨噬细胞的CAR-T疗法，疗效不持久。

此次研究者创新性地开发了靶向肿瘤相关巨噬细胞的特定表面标志物（FOLR2或TREM2）并共表达白细胞介素12（IL-12）的装甲型CAR-T细胞。这种重装CAR-T细胞不仅能有效清除免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞，还能将残余巨噬细胞重编程为具有免疫刺激作用的CXCL9⁺表型，从而逆转冷肿瘤微环境，激活并扩增内源性抗肿瘤T细胞，在多种转移性肿瘤小鼠模型中实现了肿瘤清除和生存期延长。

在转移性卵巢癌和肺癌小鼠模型中，使用表达IL-12的抗肿瘤相关巨噬细胞CAR-T细胞治疗，可显著提高生存率。即使是注射低剂量的CAR-T细胞也可发挥抗肿瘤作用，且治疗前无需清除淋巴细胞，未观察到IL-12相关的严重全身毒性。

即使在CAR-T细胞减少后，这种CAR-T细胞疗法引起的肿瘤微环境重塑仍持续保持，表现为CXCL9阳性的免疫刺激性巨噬细胞和内源性肿瘤特异性细胞毒性T细胞的扩增。靶向F4/80的CAR-T不仅可有效地清除肿瘤相关巨噬细胞，解除其引起的免疫抑制，还可增强肿瘤抗原特异性T细胞免疫应答，从而抑制多种肿瘤的生长。

以色列魏茨曼科学研究所研究团队也进行了类似研究，设计了靶向肿瘤相关巨噬细胞TREM2的CAR-T细胞，该CAR-T细胞同时也表达IL-12。

小鼠肿瘤模型中，这种CAR-T细胞疗法能够重塑肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结，清除TREM2阳性肿瘤相关巨噬细胞，增强T细胞和自然杀伤细胞的浸润和活化，并在不产生全身毒性的情况下诱导肿瘤消退。

两项研究表明，靶向肿瘤相关巨噬细胞且表达IL-12的CAR-T细胞，具备强大的抗实体瘤潜力。靶向肿瘤相关巨噬细胞的CAR-T细胞疗法，有其他CAR-T细胞疗法不具备的优势。一个是具备广谱性，因其不依赖于特定肿瘤抗原，而是靶向肿瘤中都存在的先天性免疫细胞。另外，肿瘤相关巨噬细胞并非通过克隆进化方式增殖，而由血液中的单核细胞不断补充更新，因此很难通过下调或突变靶向分子的方式来逃逸CAR-T细胞的攻击。

（编译 王悦翔）