波士顿Dana-Farber生殖泌尿系统肿瘤中心的Christopher Sweeney等首次证实，早期化疗治疗前列腺癌可以改善患者的生存期。(N Engl J Med. 2015, 373:737-746.)

新发患者治疗模式是否需改变?

传统观点认为，新发男性前列腺癌患者的初始治疗是激素治疗，化疗只有在疾病没有缓解后才给予(去势抵抗)。

但是ECOGE3805 CHAARTED试验却显示，新发男性转移性前列腺癌患者经去势治疗联合多西他赛化疗后可显著改善生存，相比于单独使用去势治疗的患者，其生存期可被延长一年多。

该研究结果自2014年于美国临床肿瘤学会年会上发布后，另一项大型试验也证实提前联合化疗可以有生存获益，并由此引发了两项研究的作者和数位并未采用这些研究的专家就新发转移性前列腺癌治疗模式转变问题的讨论。

尽管如此，至少有一位专家力劝谨慎，指出许多男性单独使用激素治疗有很好的表现，化疗(18周)增加了老年患者中的毒性作用。

Oklahoma市Oklahoma大学医学中心泌尿外科主任、Michael Cookson教授代表美国泌尿外科协会对CHAARTED研究进行评论指出：“该项重要试验是规则的改变者。”他表示，这些研究资料正在改变新发转移性前列腺癌患者的治疗实践。“从前，化疗是为激素治疗失败患者准备的，而这些患者都患有去势抵抗型前列腺癌”，他解释道，在这些患者中，化疗可将生存期改善3个月(平均值)。但是当患者为新发转移性前列腺癌时，提前使用化疗联合激素治疗可将患者的中位生存期改善1年，一些患者甚至获得了超过18个月的生存获益。

Cookson教授表示：“所以，我们相信这将使新发转移性前列腺癌患者治疗模式发生转变。对那些与该试验中具有骨转移和明确影像学证据情况类似的男性患者而言，他们应该开始接受激素治疗，并且要有一个关于化疗联合激素治疗是否存在潜在获益的讨论，然后将其早期转诊到肿瘤内科医生处接受治疗，而不是等到很久以后”。

Sweeney也表示：“确切来讲，针对适合化疗的新发转移性前列腺癌患者，应该考虑提前给予化疗。现在要求内科医生和这些患者讨论关于提前化疗的问题。”他认为，考虑到这两项大型研究资料均显示联合化疗有生存获益，只采用激素治疗是“不正确的”。

Cookson认为，这项治疗方面的改变要求更紧密地合作，尤其是前列腺癌首诊并给予激素治疗的泌尿科医生与给予化疗的肿瘤内科医生间的合作，因为提前化疗意味着这两组医生将有更加紧密的合作。

目前，美国泌尿外科学会(AUA)并没有发布关于新发的激素敏感性前列腺癌患者的治疗指南，因此这些患者的需求没能被满足。，Cookson坦言;这些新结果的发表提示目前是起草相关指南的“最佳时间”了。AUA已经发布了覆盖局限性疾病和去势抵抗疾病的指南;新发转移性前列腺癌治疗模式的转变会产生下游效应，将会对去势抵抗疾病的治疗产生很大的影响，这必将导致指南的修订。

Sweeney教授注意到，美国国家综合癌症网络(NCCN)已经将这一新的研究结果纳入到指南中，并基于ASCO发表的数据，将提前化疗作为2a级证据推荐医生选择。对此，Sweeney表示，既然这些研究资料已经发表并得到同行审查，其推荐等级可能会升级到1级。

在此基础上，他相信该研究结果已经改变了临床实践。虽然因为患者获得多西他赛的渠道众多，导致其使用情况难以评估，Sweeney教授言及，已有许多临床医生已经告诉他，他们正在提前使用化疗，并据说是在听到2014年ASCO年会的报告后就开始这样做了，因为“他们认为该研究结果是证据确凿的，其对临床的影响是巨大的”。

据他所知，在美国，将前列腺癌化疗纳入医保覆盖范围内是没有任何问题的。因此，“这种18周治疗所获得的生存改善与其费用相比，医生很容易做出哪些患者适合采用多西他赛治疗的决定”。

第一项研究的细节

ECOG E3805 CHAARTED试验入组790例新发转移性激素敏感性前列腺癌患者(中位年龄63岁)。根据既往观点，这些患者的初始治疗都应该是去势治疗，但在这个试验中，一半患者被随机分到接受多西他赛(75 mg/m2，每3周一次，共6个周期)联合治疗组。

在中位随访28.9个月后，联合治疗组患者的中位总生存期较单纯去势治疗组的有13.6个月的提高，分别为57.6个月和44个月(HR=0.61，P<0.001)。

疾病进展(生化复发、症状或影响进展)的中位时间在联合治疗组是20.2个月，单纯去势治疗组是11.7个月(HR=0.61，P<0.001)。

在多西他赛化疗常见的不良反应方面，联合治疗组患者3～4级发热性中性粒细胞减少的发生率是6.2%，3～4级中性粒细胞下降性感染的发生率是2.3%，3级感觉性神经病变和3级运动型神经病变的发生率是0.5%。

Sweeney表示，本次发布的研究结果与他们去年初次发布的相比并没有实质性的改变，而当时这项试验即被赞为具有“革命性”。华盛顿伦巴狄综合癌症中心的医学教授、Nancy Dawson在那时候曾评论道：“这项研究的结果是这数十年来新发转移性前列腺癌治疗领域的首项重大突破”。

纽约纪念斯隆凯特林癌症中心和威尔康奈尔医学院的Michael Morris将这些结果描述为“瞩目的”。他说：“如果纵观可以延长去势抵抗型前列腺癌患者生存期的每一种药物，在以这种方式给药治疗的前提下，人们就会发现几乎没有哪种药物在改善生存获益方面达到或接近于多西他赛的效果”。此外，多西他赛是常见药物，并且也比新药便宜。

第二项研究也为模式转变提供了证据

另一项规模更大的研究也证实了提前应用化疗具有生存优势。在2015年ASCO年会上，英国研究者的STAMPEDE试验发表了研究结果。这是一项在进展或转移性前列腺癌中评估系统性治疗药物疗效的研究。研究者发布了来自2962例新发前列腺癌患者的分析资料，中位随访时间为42个月，显示化疗联合去势治疗患者的中位总生存期大约被延长了10个月，为77个月，而单纯去势治疗组的为67个月。

转移性疾病亚组患者(匹配CHAARTED试验的患者)的生存获益甚至更大，中位总生存期为65个月，而单纯去势治疗组的仅为43个月。

该项研究的主要研究者、华威大学肿瘤研究所主任和伯明翰的伊丽莎白皇后医院临床肿瘤顾问Nicholas David James当时表示，根据这组新发转移性前列腺癌患者的数据，提前使用多西他赛化疗应该成为临床常规。

加州洛阿尔托医学基金会癌症研究所主任、Peter Yu对上述数据总结道：这些来自于第二项研究的关于提前化疗的数据显示，转变前列腺癌治疗模式的时刻已经到来。“激素疗法治疗前列腺癌已是持续了数年的模式，直到患者对这种治疗没有反应了，医生然后才尝试给予化疗。但是，这是一个弄巧成拙的策略，因为这种做法无疑是正当疾病已经进展为更具侵袭性的时候才应用化疗”。这些新数据均显示上述做法可能是一个错误的策略，，而提前使用化疗可能比将化疗作为最终选择更好。

改变临床实践是否为时过早?

尽管如此，一些专家仍想知道启动这种实践的改变是否为时过早。接近于今年早些时候，哈佛大学医学院前列腺疾病年报主编Marc B. Garnick因担心该研究结果被大肆宣传曾表示，到目前为止，这些结果“在化疗和激素治疗联合治疗变为新的常规之前应该予以极度谨慎地解读”。因为一项来自法国的规模更小的研究(GETUG-AFU15)发现，早期给予多西他赛治疗没有临床获益(Lancet Oncol.2013, 14:149-158.)。

Garnick评论道:“针对这一人群，早期化疗的毒性作用需被充分评估，特别是对那些可能接受化疗的人群。多西他赛有一些非常显著的毒性作用，对那些没有接触过化疗并可能自激素治疗中获得长期缓解的患者，是否给予多西他赛是需要斟酌的。”

Garnick博担心：鉴于这些结果尚未完全通过同行评议，贸然据此开展临床工作可能存在风险;“因为这种化疗仅在不伴有合并症的老年患者中予以验证，而没有在全体患者中进行验证，在这种情况下将其作为依托使目前的临床实践发生巨变是不成熟的”。

随着CHAARTED研究结果的公布。“我们已经跨越了那个障碍，”Sweeney同时表示，经过同行评审的研究数据很重要，全球所有临床医生现在均可获得这些数据，以便学习和思考这些数据应该如何与指南的推荐相符。

那么人们如何分析上述阴性结果的试验呢?Sweeney指出，这项阴性结果试验GETUG-AFU 15要早于这两项大规模阳性研究几年。虽然GETUG-AFU 15试验没有显示生存方面的获益，但患者的无进展生存仍获得了显著的改善。不过一旦这些患者出现疾病进展，少有方法可用于挽救治疗。相比之下，在CHAARTED研究和STAMPEDE研究开展的时候，出现了许多用于前列腺癌的新药，包括阿比特龙、恩扎鲁胺、Sipuleucel-T、223镭-二氯化合物和卡巴他赛，都可以被用于挽救性治疗。

Sweeney推测：这些新的挽救治疗药物在CHAARTED研究和STAMPEDE研究中的应用，可能有助于生存获益的显著改善;而在GETUG-AFU 15中的患者没有途径获得这些药物，因为它们在那个时候还没有上市。

肿瘤负荷是否需要考虑仍然有许多疑问。CHAARTED研究和STAMPEDE研究对于全体患者的获益都是正向的，包括高负荷患者和低负荷患者。Sweeney指出，但在CHAARTED研究中，当“我们以前瞻性分层的方式评估高负荷患者时，发现早期信号可被高负荷来启动”。一些研究者已经解释了这一现象，显示提前化疗的策略只适用于高负荷的疾病。

Sweeney辩称：虽然一些低负荷患者单纯接受激素治疗的数年表现都很好，但他们的试验结果显示低负荷患者也可能获益，只是需要花更长的时间去观察这些获益的大小;高负荷患者是应该接受化疗的，提前化疗确实改善了他们的生存获益，但仔细甄别化疗风险与获益情况后，他也将这个策略用于适合化疗的低负荷患者。

临床决策归根到底还是危险分层的问题，Sweeney举例表示：一位82岁具有低负荷转移性疾病和其他健康问题的老年男性，可能不会自提前化疗中获得生存益处;但对于一位65岁的低负荷疾病患者，在预期生存5～8年且没有其他健康问题的情况下，早期化疗可能会使其获得更长的缓解时间和更长的肿瘤控制时间。

(编译 赵强 审校 张宁)