尽管在2015年发现dMMR/MSI-H可以筛选mCRC中对免疫检查点抑制剂免疫治疗的优势人群，并藉此获得FDA批准适应证。但除此以外，结直肠癌的免疫治疗又陷入一潭死水，毫无进展，临床治疗仍然面临重重困难，尤其是占90%以上的MSS人群如何治疗的问题，极大限制了免疫治疗在mCRC患者的使用。

2018 ASCO GI虽然也没有突破性进展，但对于CheckMate-142研究的详细数据分析，还是给临床带来了很好的启示。

CheckMate-142研究基本信息

全组119例，Nivo+Ipi双抗体治疗的ORR为55%，DCR为80%。而该研究中Nivo单药治疗组的ORR为31%，DCR为69%。研究认为Nivo+Ipi的双抗体免疫治疗将为dMMR的mCRC提供一种新的治疗策略。而在74例接受Nivo单药治疗患者中，分为两组，三个细胞毒性药物均失败的A组(53例)和既往≤2个细胞毒性药物的B组(21例)，全组的ORR为34%，但A组的ORR在数值上比B组低(14/53，26% vs. 11/21， 52%)，A组中位PFS为4.2个月，B组尚未达到。两组的中位OS均尚未达到。研究结果提示既往治疗越少，免疫检查点抑制剂的疗效越好，支持将免疫治疗用于更早的治疗线数，比如一线治疗。

解析

在免疫治疗优势人群MSI-H/dMMR群体中，应该如何去进一步提高疗效，CheckMate-142的提示是联合两种免疫检查点抑制剂联合，结果显示ORR有所提高。但对于这个问题，临床医生的思考角度可能有所不同，相对于MSS患者中的无效(ORR几乎为0)而言，MSI-H的筛选是至关重要的，可以理解为“雪中送炭”式的突破;但在这些有效人群中，从单药Nivo的34% ORR提高到双抗的55%，这种“锦上添花”式的疗效提高是否值得?是否具有实际临床价值。毕竟，两个免疫抑制剂单抗的巨大花费、毒性累加，是临床实践中不得不面对的实际问题，另一方面，在另外一个PD-1单抗，Pembrolizumab在KEYNOTE研究中显示，MSI-H人群中的单药ORR也高达56%(NEJM 2015)。

而基于本次CheckMate-142分析发现的既往治疗线数与免疫治疗疗效的关系，更让业界对MSI-H结直肠癌的一线乃至辅助治疗中使用免疫治疗增强了信心。

今年ASCO GI关于结直肠癌免疫治疗的另外一个热点就是如何让免疫治疗的天然耐药群体MSS患者变得有效?这就是韩国研究#560拟回答的问题。

基础研究发现Cobimetinib(Cobi)可以上调MHC-Ⅰ类抗原的表达，从而增强细胞的免疫原性，因此可能会增强PD-L1单抗Atezolizumab(Atezo)免疫治疗的疗效，也就是将“cold tumor”MSS患者变为“hot tumor”。早在2016年ASCO就报道了类似的研究尝试(ASCO 2016 #3502)，Cobi+Atezo在20例MSS的mCRC患者中取得了20%(4/20)的ORR，而既往研究中，MSS的单纯免疫检查点抑制剂治疗ORR基本为0。

本次韩国研究的基本信息：该研究旨在探讨PD-L1单抗Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib末线治疗mCRC。该研究一共入组84例患者，其中57例为KRAS突变型，38例已经MSI状态的患者中，MSI-H仅为1例。结果显示确证的ORR为8%(7例，MSS 3例，MSI-LOW 1例，MSI未知3例)。1年OS率46%。

这个结果看起来虽然没有2016年ASCO的研究数据好，但基本揭示了这个趋势：MSS这类天然的免疫治疗耐受群体，通过联合治疗来修饰、调节肿瘤细胞的免疫原性是未来免疫治疗的重要研究方向。无法解释的还有一个小细节，就是韩国研究者唯一1例MSI-H患者竟然是无效的，这很有趣。