研究揭示化疗促癌转移新机制
美国匹兹堡大学研究者Cole等研究显示，果糖在卵巢癌转移过程中发挥重要作用，未被化疗杀灭的肿瘤细胞，在药物作用下进入治疗诱导衰老状态，获得衰老相关分泌表型（SASP），并通过衰老相关分泌组向周围释放果糖，这些果糖被邻近肿瘤细胞摄取后，经NAD+—SIRT—SREBP轴抑制胆固醇合成，使细胞膜胆固醇下降、黏附力变弱，更易从原发灶脱落、发生腹腔播散。（Nat Aging. 2026年7月30日在线版）
研究者通过小鼠实验证实，高果糖饮食增加卵巢癌转移。人类临床数据分析亦显示，卵巢癌患者血液中果糖水平较高者，确诊时转移更严重。研究显示，治疗期或康复期肿瘤患者，补充补充NAD+前体（如烟酸、NMN、NR），可能促进肿瘤转移，需谨慎对待。
在肿瘤治疗过程中，化疗药物常诱导肿瘤细胞进入衰老状态，称为治疗诱导的衰老。学界一直认为，治疗诱导的衰老是一种有益的治疗反应，因其让肿瘤细胞永久停止增殖。近年来研究发现，治疗诱导的衰老会通过旁分泌方式促进肿瘤进展、转移和化疗耐药。这一促肿瘤作用来自SASP。SASP不仅包含炎症因子，还包含多种代谢物，如脂质、氨基酸、单糖等。这些代谢物对肿瘤转移的影响尚不清楚。
研究者首先分析了接受新辅助化疗的人类卵巢癌患者临床样本。单细胞测序结果显示，化疗在杀死大部分肿瘤细胞的同时，也会诱导一部分肿瘤细胞进入衰老状态，分泌大量因子，形成SASP，且这些衰老肿瘤细胞与周围普通肿瘤细胞共存。在化疗治疗过程中，存活的肿瘤细胞会进入一种被称为“治疗诱导衰老”的状态。这些细胞不再分裂，但仍会持续向周围环境释放多种因子和传递信号。实验中，研究者收集了化疗后存活肿瘤细胞释放的各类因子，将其添加在其他肿瘤细胞的培养环境中。结果显示，仅这些分泌因子即足以显著增加肿瘤细胞的扩散能力。
研究者对分泌因子进行成分分析后发现，果糖是其中关键的信号物质之一。衰老的肿瘤细胞通过代谢重编程，增加了对葡萄糖的摄取和糖酵解过程，进而将葡萄糖转化为果糖并释放到细胞外环境中。这些果糖被邻近的肿瘤细胞接收后，直接推动了细胞的脱离和扩散。
小鼠模型中，将衰老卵巢癌细胞与普通癌细胞共同注射至小鼠腹腔，发现肿瘤结节数量显著上升，并表现出向大网膜、肠道、内脏脂肪和腹膜的高度转移偏好。单独给荷瘤小鼠注射衰老细胞的条件培养基（不含衰老细胞），即足以使小鼠体内肿瘤结节和转移范围大幅增加。这一过程未见癌细胞的增殖、凋亡差异，也就是说SASP促进的癌症进展与癌细胞增殖或存活改变无关。
衰老细胞分泌的SASP，通过促进周围普通肿瘤细胞从原发灶脱落，从而形成转移灶。衰老细胞条件培养基处理后的旁观者卵巢癌细胞会更容易从肿瘤球体中脱落。即使将SCM进行高温加热变性，或通过滤过膜清除3 kDa以上的蛋白质和细胞外囊泡，这种促进肿瘤细胞脱落的效应依旧完好保留。提示SASP中发挥关键作用的并非传统的蛋白质因子，而是一种小分子代谢物。
研究者进行了CRISPR筛选，发现线粒体呼吸链复合物Ⅰ（ComplexⅠ）在这一过程中表现出强烈的富集。进入旁观者细胞的SASP成分激活了其线粒体复合物Ⅰ，加速了NADH向NAD+氧化。当胞内NAD+水平升高时，会激活依赖NAD+的去乙酰化酶（SIRTs）。SIRTs对SREBP1进行去乙酰化修饰，直接抑制了其向细胞核的转位及其在胆固醇合成基因启动子上的结合活性。这导致旁观者癌细胞的胆固醇从头合成通路受抑。旁观者肿瘤细胞质膜胆固醇减少，这削弱了整合素介导的细胞黏附力，使肿瘤细胞极其容易从原发灶上脱落，顺着腹水在腹腔内四处播散。
研究发现，衰老细胞条件培养基中果糖水平异常升高，衰老肿瘤细胞会向微环境中释放大量果糖，这些果糖被周围普通肿瘤细胞摄取后，激活了能量代谢，促进NAD+生成。升高的NAD+通过激活SIRT—SREBP轴抑制了胆固醇合成，进而降低了细胞膜胆固醇可用性，导致细胞黏附力减弱，更易从原发灶脱落、转移。体外实验证实，单独向普通肿瘤细胞添加果糖，即可重现SASP诱导的细胞脱落，而敲除肿瘤细胞中果糖代谢关键酶（KHK），可完全阻断果糖促转移效应。
对饮食摄入果糖的影响实验显示，在未接受化疗的肿瘤小鼠模型中，只简单喂食高果糖饮食，即足以增加肿瘤细胞的腹腔内转移负担。饮用含30%的果糖的水后，出现显著腹腔转移。提示膳食来源的果糖同样能发挥信号作用，无需化疗诱导即可驱动肿瘤细胞扩散。若敲低癌细胞中的相关基因，即使给小鼠喂食高果糖，其转移能力也会被完全阻断。
后续分析结果显示，果糖进入邻近肿瘤细胞后，增强了线粒体呼吸链复合物Ⅰ的活性，促进细胞呼吸作用。这一代谢变化导致细胞膜上的胆固醇含量降低。在细胞膜上，胆固醇起到维持细胞间黏附的作用。胆固醇减少后，细胞间的黏附力下降，肿瘤细胞更容易从原发肿瘤脱落，进入腹腔并形成新转移灶。
在体外实验中，补充NAD+前体（如烟酸、NMN、NR）会促进肿瘤细胞脱落，可能增加转移风险，提示盲目补充NAD+前体可能会促进肿瘤转移。研究发现，使用他汀类药物降低胆固醇同样能减少细胞间黏附、促进肿瘤细胞脱离。提示化疗期间服用降胆固醇药物可能与化疗产生交互影响，但该效应尚需在临床研究中得到验证。
该研究提示了全新的化疗诱导卵巢癌转移的机制，化疗后存活的衰老肿瘤细胞通过释放果糖，重塑邻近肿瘤细胞胆固醇代谢，削弱细胞间黏附作用，促进肿瘤转移扩散。尽管只是初步研究，但研究结果提示，肿瘤患者应严格控制膳食果糖摄入（如含糖饮料、高果糖玉米糖浆制品等），并需警惕盲目补充NAD+前体可能增加肿瘤转移风险。研究者推测，胰腺癌、结肠癌、肝癌等同样在腹腔内扩散的癌症可能存在类似机制。这些发现为理解化疗后复发转移提供了新的思路，也为饮食干预或靶向衰老细胞策略来辅助肿瘤治疗提供了参考。
（编译 王瑾）
