全球首个mRNA肿瘤疫苗Ⅲ期阳性数据公布
近日，默沙东（Merck）与Moderna公司联合宣布，其全球 Ⅲ期INTerpath-001研究取得阳性结果。该研究评估个体化新抗原疗法Intismeran autogene（原名mRNA-4157/V940，intismeran，研发代号V940/mRNA-4157）联合帕博利珠单抗用于完全切除的ⅡB~Ⅳ期皮肤黑色素瘤患者的辅助治疗，同时达到主要终点无复发生存期（RFS）与关键次要终点无远处转移生存期（DMFS）。
这是全球范围首个取得Ⅲ期阳性结果的个体化新抗原疗法（INT），也是首个获得Ⅲ期阳性数据的mRNA肿瘤治疗产品，同时是首个在黑色素瘤辅助治疗中证实疗效显著优于标准免疫治疗帕博利珠单抗单药的联合方案，标志着mRNA技术正式从传染病预防跨越到肿瘤治疗领域。有评论者称之为肿瘤免疫疗法发展的突破，真正确立了个性化肿瘤疫苗作为标准肿瘤治疗的新成员。
INTerpath-001研究是一项随机、双盲、安慰剂及活性药物对照的全球性Ⅲ期试验（NCT05933577），共入组1137例完全手术切除的高危（ⅡB~Ⅳ期）皮肤黑色素瘤患者，按2∶1比例随机分配接受intismeran联合帕博利珠单抗，或帕博利珠单抗单药治疗，直至疾病复发、出现不可耐受毒性，或总治疗时长达约56周。RFS定义为从随机化至研究者评估的任何疾病复发或任何原因死亡的时间，DMFS为关键次要终点。
在预设期中分析中，intismeran联合帕博利珠单抗在RFS和DMFS方面均显示出统计学显著且具有临床意义的改善。研究将继续进行以评估包括总生存期（OS）在内的其他次要终点。安全性方面，联合治疗的安全性特征与此前报道一致，未观察到新的安全性信号。
此项Ⅲ期阳性结果建立在Ⅱ期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201试验的基础上。Ⅱ期试验的5年随访数据在2026年ASCO年会上公布，显示intismeran联合帕博利珠单抗相比单药可降低49%的复发或死亡风险（HR=0.51，95%CI 0.294~0.887）及59%的远处转移或死亡风险（HR=0.411，95%CI 0.200~0.843）。
主要研究者Georgina Long表示，这是首个Ⅲ期研究证实基于患者自身肿瘤突变特征定制的intismeran联合帕博利珠单抗，能较帕博利珠单抗单药进一步降低完全切除ⅡB~Ⅳ期黑色素瘤患者的复发或死亡风险，该联合方案有望为黑色素瘤辅助治疗建立新的模式。
Intismeran是一款基于mRNA技术的个体化新抗原疗法，其原理是通过患者肿瘤样本识别独特的突变特征，设计编码最多34个新抗原的合成mRNA制剂，给药后在体内翻译并呈递给免疫系统，诱导特异性T细胞应答，从而精准杀伤肿瘤细胞。该疫苗是治疗性疫苗，用于已确诊肿瘤且已接受手术治疗的患者，以降低术后复发风险。手术切除肉眼可见病灶，体内隐藏的检查发现不了的少量肿瘤细胞，由mRNA疫苗训练免疫系统识别清除。疫苗不是现成制剂，是一人一剂量身定制。
术后留取肿瘤组织，抽取一管正常血液，对比肿瘤细胞和正常细胞基因，找出肿瘤特有突变。突变产生的异常蛋白新抗原，作为肿瘤细胞表面的专属标记，从成百上千的候选标记里筛选出最可能被免疫系统识别的那些（该疫苗最多编码34种），将这些标记的遗传信息写入一条mRNA，包上脂质纳米颗粒保护层，制成专属于该患者的mRNA疫苗。接种后，人体细胞短暂生产这些标记并呈递给免疫细胞，训练出的T细胞在体内识别肿瘤细胞进行杀灭。mRNA不进入细胞核，不会改写人类DNA，完成任务后被机体分解。
目前，9项Ⅱ期与Ⅲ期临床研究的INTerpath研发项目正在推进，包括探讨intismeran联合帕博利珠单抗及其他抗肿瘤药物、及单药治疗在多个瘤种中的应用，包括非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌等；此外还有针对胰腺癌辅助治疗、胃癌与非小细胞肺癌围手术期治疗的Ⅰ期研究正在进行。
一项三阴性乳腺癌的Ⅰ期临床研究显示，14例接种个性化mRNA疫苗的患者均产生了针对新抗原的T细胞应答，11例在观察期内未出现复发，最长随访达6年。另一项BioNTech的胰腺癌新抗原疫苗BNT122的Ⅰ期临床研究显示，16例胰腺癌术后患者接种该疫苗，8例产生明显免疫应答，其中7例在术后4~6年仍生存，未产生应答的8例中2例生存。
相关负责人表示，早期干预是提高肿瘤治愈率的关键，本次Ⅲ期研究结果证实了个体化治疗的潜力，公司计划在近期国际学术会议上报告完整数据，并与监管机构沟通上市申报事宜。
国内企业研发的个性化新抗原mRNA疫苗也已有产品获批进入临床试验，在胰腺癌术后等领域报告了早期安全性和免疫原性数据，浙江大学医学院附属邵逸夫医院已启动覆盖胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等6种消化系统肿瘤的mRNA疫苗Ⅰ期临床研究。针对共享靶点而无需个性化定制的现货型肿瘤疫苗，国内外也均进入早期临床试验阶段。
（编译 张倩）
