mRNA水平靶向MYC或为多发性骨髓瘤新策略

美国Dana-Farber癌症研究所Maisano等报告研究显示，名为MYC-RiboTAC的核糖核酸酶靶向嵌合体可在mRNA水平靶向致癌基因c-MYC。RiboTAC这种异双功能小分子一端识别MYC mRNA中的特定RNA结构，一端招募细胞内源性RNase L，进而促进MYC mRNA降解。RiboTAC可降低MYC mRNA和蛋白水平，单用或与标准疗法联用，在多种多发性骨髓瘤细胞、患者来源样本及小鼠模型中显示显著的抗肿瘤活性。（Blood. 2026年7月31日在线版）

多发性骨髓瘤是具有高度遗传异质性的浆细胞恶性肿瘤，MYC异常是其疾病进展过程中的重要事件。约60%～70%的多发性骨髓瘤患者存在MYC通路异常、MYC过表达或功能性激活，因此MYC一直被认为是极具吸引力的多发性骨髓瘤治疗靶点。但MYC却并不好成靶，传统小分子药物需进入蛋白表面的结合口袋，通过稳定的分子相互作用抑制蛋白功能。但MYC具有内在无序结构特征，很难形成稳定的药物结合口袋，直接对其进行药理学抑制极具挑战。

研究者将目光从MYC蛋白转向MYC mRNA。MYC mRNA的5′非翻译区（UTR）中存在一个保守的内部核糖体进入位点（IRES）。研究者此前已发现一种能选择性识别MYC IRES发夹结构的小分子，并进一步将其改造为具有活性的RiboTAC分子。研究者旨在利用MYC mRNA自身独特的结构，将负责“降解RNA”的细胞内源性酶招募过来。

MYC-RiboTAC是一种异双功能小分子，其一端是能识别MYC IRES的RNA结合配体，负责找到MYC mRNA；另一端则负责招募内源性RNase L。MYC-RiboTAC将两者拉到一起后，RNase L便可促进目标RNA降解，从而减少MYC蛋白的产生。

研究者分析了24例多发性骨髓瘤患者的骨髓活检样本，其中21例患者的恶性浆细胞表现出较高水平的RNase L蛋白表达，其水平约为非浆细胞的1.5倍。与11名健康供者的正常浆细胞相比，多发性骨髓瘤浆细胞中的RNase L表达更高。在70株多发性骨髓瘤细胞系中，有64株（约91%）同时表达MYC和RNASEL mRNA。这些结果为MYC-RiboTAC在多发性骨髓瘤中发挥作用提供了生物学基础。

研究者在8株代表性多发性骨髓瘤细胞系中检测了MYC-RiboTAC。在同时表达MYC和RNase L的细胞中，MYC-RiboTAC可使MYC mRNA水平下降约20%～76%，MYC蛋白水平下降约40%～90%。在缺乏RNase L的KMS12BM细胞中，则未观察到相似效果。单分子RNA FISH和免疫荧光实验进一步显示，细胞质中的MYC mRNA和细胞核中的MYC蛋白均明显降低。

研究者构建了缺失MYC IRES序列的细胞，通过实验发现，一旦MYC mRNA失去RiboTAC所识别的IRES结构，MYC-RiboTAC便无法再降低MYC蛋白水平。在敲除RNASEL后，MYC-RiboTAC降低MYC的能力明显受损；将RNASEL重新导入原本缺乏RNase L的KMS12BM细胞后，MYC-RiboTAC的作用得以恢复。提示MYC-RiboTAC的活性确实依赖于对MYC IRES的识别及RNase L的参与。

实验结果显示，MYC-RiboTAC能抑制6种同时表达MYC和RNase L的多发性骨髓瘤细胞生长，并以剂量依赖的方式降低NCI-H929和AMO1细胞形成克隆的能力。当RNASEL被敲除或MYC IRES被删除后，这种抗增殖作用也明显减弱，提示MYC-RiboTAC的抗骨髓瘤活性与其预期作用机制一致。

对MYC-RiboTAC与当前多发性骨髓瘤标准疗法联用效果实验显示，MYC-RiboTAC与卡非佐米、来那度胺及泊马度胺联合使用时，均显示协同抑制骨髓瘤细胞生长的作用。这些药物本身还能提高骨髓瘤细胞中的RNase L表达。

在更接近真实疾病环境的患者来源样本中进行验证显示，MYC-RiboTAC能显著降低来自7例多发性骨髓瘤患者骨髓单核细胞样本中的CD138阳性骨髓瘤浆细胞比例。MYC-RiboTAC对CD138阴性细胞、健康供者外周血单个核细胞、人皮肤成纤维细胞以及骨髓基质细胞的影响相对有限。

在NCI-H929皮下移植瘤模型中，小鼠接受MYC-RiboTAC连续治疗两周后，肿瘤生长受到显著抑制。对肿瘤组织的进一步分析显示，MYC mRNA和MYC蛋白水平均出现下降，提示MYC-RiboTAC在体内实现了预期的靶点调控。这一结果在MOLP8-Luc⁺播散性多发性骨髓瘤模型中得到验证。与对照组相比，MYC-RiboTAC治疗使肿瘤负荷降低72%±18%。免疫组化结果显示，MYC阳性细胞、MYC蛋白表达及细胞增殖标志物Ki-67均下降。研究期间，小鼠的全血细胞计数和临床生化检测均出发现明显的全身毒性信号。

该研究为利用RNA降解剂靶向难以成药的致癌转录本提供了新的参考，为进一步开发针对MYC驱动型肿瘤的治疗策略奠定了基础。目前研究结果全部来自临床前阶段。尽管MYC-RiboTAC在小鼠中表现出较好的药代动力学特征和初步安全性，但其真正的治疗潜力和治疗窗仍需在临床研究中进一步评估。这类疗法的开发提示，未来开展早期临床试验时，可能需要同时评估患者肿瘤中的MYC和RNase L表达，既用于患者筛选，也可作为判断靶点是否被有效调控的药效学标志物。

若这一策略最终能在人类患者中得到验证，其意义或许并不局限于MYC或多发性骨髓瘤。对于那些因为蛋白结构特征而长期难以直接成药的肿瘤靶点，靶向其RNA，并借助细胞自身的RNA降解机制清除相应转录本，或可提供不同于传统蛋白抑制和蛋白降解的蹊径。

（编译 王瑾）