四川大学华西医院姜昊、杨锦林、杨丽、David J. Kerr和柯博文联合研究团队，基于食管鳞状细胞癌患者的组织样本和细胞实验发现，转录因子TFAP2β是一个重要的抑癌因子，它不仅会抑制食管鳞状细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭，还可促进癌细胞凋亡。随着肿瘤的进展，TFAP2β的水平会逐渐降低。（Cell. 2025年12月16日在线版）

研究揭示了TFAP2β抑癌的机制，发现它在细胞内会以液-液相分离（LLPS）的方式发生凝聚，进而与促癌蛋白ZNF131编码基因的启动子结合，抑制ZNF131的表达，阻碍食管鳞状细胞癌的进展。

研究者筛选到一个可调节TFAP2β液-液相分离的化合物A6，它可增强TFAP2β的凝聚，进而抑制食管鳞状细胞癌的进展。

研究伊始，研究者计划从食管鳞状细胞癌的全基因转录组改变入手，寻找潜在靶点。研究者收集了28例患者的66份食管活检样本，包括28份癌旁组织（P）、31份侵犯黏膜层的癌组织（Tm）和7份侵犯黏膜下层的癌组织（Tsm）。

基于ATAC-seq和RNA-seq数据，研究者发现TFAP2β在Tm和Tsm中的表达水平均下降。而围绕TCGA数据库的分析显示，TFAP2β表达与食管癌预后呈显著负相关，提示TFAP2β有潜力成为早期食管鳞状细胞癌的预后生物标志物。后续围绕TFAP2β蛋白和转录的分析数据显示，TFAP2β的mRNA和蛋白水平均从癌旁、早期到晚期逐渐降低。

上述发现引起了研究者对TFAP2β的关注，TFAP2β在食管鳞状细胞癌中的作用尚不清楚。研究者先在食管鳞状细胞癌细胞系中过表达TFAP2β，发现会抑制克隆形成和细胞增殖；TFAP2β缺失促进癌细胞增殖。后续细胞实验证实，TFAP2β能诱导细胞凋亡，并抑制细胞侵袭和迁移。以上结果说明，TFAP2β是一种关键的肿瘤抑制因子，它能调控细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡。

此前已有研究发现，TFAP2β含有介导液-液相分离（LLPS）的关键结构域——内在无序区域。在该研究中，研究者发现，在癌旁组织中，可看到大量的液滴状核斑点，而Tm中非常罕见。后续研究也证实，TFAP2β在细胞核内和体外均可通过LLPS凝聚在一起。若让TFAP2β不能通过LLPS凝聚在一起，其抑癌作用也消失。

对于TFAP2β凝聚体抑癌的机制研究发现，TFAP2β凝聚体会与促癌因子ZNF131编码基因的启动子区域结合，阻断转录激活因子YAP1与ZNF131编码基因启动子区域结合，进而降低促癌因子ZNF131的表达水平，最终达到抑制肿瘤进展的目的。

既然找到TFAP2β这一靶点，接下来就是筛选潜在治疗药物。基于多个转录因子靶向药物化合物库，研究者开展了大规模的筛选工作，发现化合物A6抑制食管鳞状细胞癌细胞生长的效果最强。A6可促进TFAP2β稳定表达细胞系TFAP2β的凝聚，但在对癌细胞有效的浓度下，A6不影响正常食管细胞中TFAP2β凝聚，也不影响食管鳞状细胞癌细胞系表达TFAP2β水平。

体外细胞实验结果表明，A6以剂量依赖的方式抑制食管鳞状细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进其凋亡。且与食管鳞状细胞癌细胞相比，正常食管上皮细胞需更高浓度A6才能增强TFAP2β的聚集，并降低细胞活力。

基于食管鳞状细胞癌类器官、患者来源肿瘤异种移植模型和皮下异种移植小鼠模型，均证实A6可抑制肿瘤的生长，且不影响小鼠模型的体重，也未对小鼠模型的心脏、肝脏、肺脏和肾脏产生显著的器官毒性。

该研究成果表明，TFAP2β是食管鳞状细胞癌的抑制因子，通过液-液相分离形成凝聚体，抑制促癌基因表达，进而发挥抑癌作用。研究首次发现了靶向液-液相分离的食管癌治疗药物，为食管癌的治疗提供了新研究方向。 （编译 王羽蒙）