中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心 张晓实

　　作为免疫治疗的研究模型，近年黑色素瘤受到持续而广泛的关注，2016年10月在丹麦哥本哈根召开的ESMO也不例外。黑色素瘤免疫治疗进展主要体现在以下几个方面：(1)免疫检查点抑制剂治疗晚期黑色素瘤的长效性进一步得到证实;(2)Ipilimumab辅助治疗临床Ⅲ期皮肤黑色素瘤有效;(3)新型低毒高效联合免疫治疗方案崭露头角。

　　1. 免疫检查点抑制剂治疗晚期黑色素瘤的长效性进一步得到证实

　　Keynote-006 研究入组834例晚期皮肤黑色素瘤患者，其中66%为初治患者，80%患者的肿瘤细胞表达PD-L1。按1︰1︰1的比例随机分组到Pembrolizumab 10 mg/kg/2w组、Pembrolizumab 10 mg/kg/3w组和Ipilimumab 3 mg/kg/3w组。Pembrolizumab组的治疗时间为2年，而Ipilimumab组的为3个月。三个组的有效率分别为34%、33%和12%。由于Pembrolizumab 2周组和3周组的有效率无差异，因此合并分析其生存数据。到2105年12月为止，Pembrolizumab组50个月的生存率为49.2%，Ipilimumab组的为34.8%(摘要号：1115P)。

　　在CA84-169研究中，Ipilimumab 10 mg/kg组的3年生存率为31%，Ipilimumab 3 mg/kg组的3年生存率为23%(摘要号：1106O)。另外，Keynote-002研究为Pembrolizumab对比化疗二线治疗黑色素瘤的研究。在Keynote-002研究中，Pembrolizumab 10 mg/kg组的有效率为25%，Pembrolizumab 2 mg/kg组的有效率为21%，化疗组的有效率为4%。三个组的2年生存率分别为38.2%、35.9%和27.7%(摘要号：1107O)。结合既往报道，Nivolumab单药治疗晚期皮肤黑色素瘤的5年生存率为34%，上述结果充分证明免疫检查点抑制剂治疗晚期皮肤黑色素瘤的长效性特点。Keynote-006研究中，Ipilimumab组在进展后，30%的患者接受PD-1抗体治疗，29%的接受BRAF抑制剂治疗，因此，Ipilimumab组50个月生存率为34.8%应该是综合治疗的结果。

　　2. Ipilimumab辅助治疗临床Ⅲ期皮肤黑色素瘤有效

　　EORTC 18071研究入组951例临床Ⅲ期的皮肤黑色素瘤术后患者，随机分组到Ipilimumab组和安慰剂组。Ipilimumab辅助治疗方案为Ipilimumab 3 mg/kg/3w，连续4次后改为12周1次，共治疗3年。中位随访时间5.3年。在5年无复发生存(40.8% vs 30.3%)、5年生存率(65.4% vs 54.4%)和5年无远处转移生存率(48.3% vs 38.9%)方面，Ipilimumab均优于安慰剂组。亚组分析显示原发灶溃疡和Ⅲc期是Ipilimumab辅助治疗的优势人群(摘要号：LBA2 PR)。在过去20年中，尽管干扰素辅助治疗黑色素瘤能推迟肿瘤复发，但干扰素能否延长患者生存时间饱受争议。EORTC 18071研究证明Ipilimumab辅助治疗能延长黑色素瘤患者的生存时间，5年生存率差异高达9%，是黑色素瘤辅助治疗的突破性进步。中国黑色素瘤患者常常出现原发灶溃疡和区域淋巴结转移，Ipilimumab应该适合中国患者的辅助治疗。但是，Ipilimumab辅助治疗费用昂贵，副作用大，临床推广的可行性低，人们寄希望于PD-1抗体辅助治疗。

　　3. 新型联合治疗崭露头角

　　Checkmate-067/067研究证明Nivolumab联合Ipilimuamb(I-O方案)治疗皮肤黑色素瘤不仅有效率为50%~60%，而且2年生存率高达64%，预计经过I-O方案治疗后50%的晚期黑色素瘤患者存活超过5年。但是，I-O方案不良反应大，近40%的患者因不良反应而停药。本次会议报道了几项增效不增毒的联合免疫治疗研究。

　　3.1 IDO抑制剂联合PD-1抗体

　　肿瘤细胞和肿瘤间质细胞高表达吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)。IDO导致肿瘤微环境中色氨酸缺乏，犬尿氨酸等产物堆积，从而影响T细胞功能。IDO抑制剂单药的抑瘤效果不肯定，但IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Pembrolizumab(Keynote-037研究)治疗晚期黑色素瘤的结果令人鼓舞。19例皮肤黑色素瘤中，4例完全缓解，7例部分缓解，3例疾病稳定。更重要的是，Epacadostat联合Pembrolizumab治疗没有明显增加Pembrolizumab的不良反应(摘要号：1110PD)。

　　3.2 溶瘤病毒联合Ipilimumab

　　基因工程重组溶瘤病毒能选择性地在肿瘤细胞内复制并溶解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，刺激机体免疫应答。溶瘤病毒Talimogene Laherparepvec(T-vec)是转染GM-CSF基因的重组单纯疱疹病毒，2015年10月被美国FDA批准用于黑色素瘤瘤内注射。T-vec联合Ipilimumab与Ipilimumab单药相比，有效率从27.5%提高到50%，而不良反应无明显增加。T-vec联合Pembrolizumab的有效率为57%，完全缓解率达24%，不良反应更少(摘要号：1108PD)。

　　3.3 BRAF抑制剂联合PD-L1抗体

　　尽管BRAFV600突变的抑制剂治疗晚期皮肤黑色素瘤的有效率高达50%~70%，但中位无进展生存期仅6~14个月，部分患者进展后疾病迅速恶化。BRAF抑制剂联合Ipilimumab或Pembrolizumab的限制性毒性为肝毒性和血液学毒性，但BRAF抑制剂Vemurafenib联合MEK抑制剂Cobimetinib和PD-L1抗体Atezolizumab治疗黑色素瘤的有效比例为11/13，仅1例患者因不良反应而停止治疗(摘要号：1109PD)。如果BRAF抑制剂联合PD-L1抗体获得成功，有可能使黑色素瘤BRAF V600型突变患者实现高效和长效控制。

　　3.4 PD-1抗体联合PD-L1抗体

　　动物实验显示，PD-1抗体联合PD-L1抗体有协同作用，在Ⅰ期临床研究中PD-1抗体MEDI0680和PD-L1抗体Durvalumab在黑色素瘤等多种实体瘤中有抗癌活性，但出现房颤、Q-T间期延长等心脏毒性，PD-1抗体联合PD-L1抗体的疗效和不良反应均值得关注(摘要号：1050PD)。