中山大学附属肿瘤医院 陈功

尽管整体来看，结直肠癌领域并没有突破性进展，预示着全球的结直肠癌诊疗研究遇到了很大的瓶颈，因为，基础研究并没有得到突破性进展。但今年ASCO GI还是有些小的进展能给临床实践或临床研究带来很多启示，归纳为三方面。

mCRC治疗中抗EGFR与抗VEGF的顺序问题

日本研究REVERCE(#557)带来的临床启示是今年GI研讨会最大的看点。

REVERCE研究基本信息

研究入组患者为KRAS-2野生型mCRC患者，既往氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康治疗失败，未曾接受过EGFR单抗治疗，2015年3月后排除其他少见的RAS突变。按1︰1随机分两组：瑞戈非尼序贯西妥昔单抗±伊立替康(R-C组，51例)：瑞戈非尼 (160 mg/d，服3周，停1周)，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，然后交叉到西妥昔单抗(+/-伊立替康)，治疗至进展或毒性不可耐受;或西妥昔单抗±伊立替康序贯瑞戈非尼(C-R组，50例)。

主要终点为OS。次要终点中最重要的是2个PFS，按照随机后的PD为节点，第一次PD前的为第一治疗阶段，记为PFS1，研究者定义在R-C组为瑞戈非尼的PFS，在C-R组则为西妥昔单抗的PFS。两次PD之间的为第二治疗阶段，记为PFS2，研究者定义在R-C组为西妥昔单抗的PFS，在C-R组则为瑞戈非尼的PFS。

结果显示，OS在R-C组为17.4个月，而在C-R组则是11.6个月(HR=0.61，95%CI 0.39~0.96，P=0.0239)。PFS1(R-C组里的R vs. C-R组里的C)的HR为0.97，而PFS2的HR(R-C组里的C vs.C-R组里的R)则为0.29(95%CI 0.17~0.50)。结果提示这类患者的最优后线治疗模式应该是瑞戈非尼序贯西妥昔单抗，PFS2的显著改善可能是OS延长的主要原因。

患者基本信息

总体来看，两组的基本信息比较均衡，比较重要的参数包括：

◎ 既往使用贝伐珠单抗比例：96% vs. 98%(R-C组 vs. C-R组，下同)

◎ ECOG PS 0分比例：67% vs. 78%

◎ 左半原发灶比例：75% vs. 86%

◎ 入组时血液ctDNA的RAS野生型比例：90% vs. 88%

◎ 成功接受序贯模式治疗的患者在两组均为86%

疗效数据

主要终点OS的结果显示，R-C组观察到了73%的终点事件，中位OS为17.4个月，而C-R组则是88%的终点事件，中位OS为11.6个月(HR=0.61，95%CI 0.39~0.96，P=0.029)。

最重要的次要终点是PFS。PFS1分别是2.4个月和4.2个月(HR=0.97，95%CI 0.62~1.54，P=0.91)。而PFS2则分别是5.2个月和1.8个月(HR=0.29，95%CI 0.17~0.50，P<0.0001)。

安全性

总体显示并未出现意料之外的毒性谱，但仔细分析还是有些很有趣的地方，那就是某个药物的同一个副作用，在不同治疗阶段的发生率明显不同(注：仅从数值上观察，并无统计学分析)。比如瑞戈非尼相关不良事件中，仅有手足综合征(16% vs.16%，第一治疗阶段比第二阶段，下同)、胰酶升高(4% vs. 5%)等在两个阶段中的发生率差异不大，而高血压(27% vs. 7%)、血液学毒性(14% vs. 5%)、蛋白尿(12% vs. 5%)、脂肪酶升高(31% vs. 39%)等均显示较大的差异。而西妥昔单抗相关的皮疹(16% vs. 5%)、干皮症(2% vs. 11%)、低镁血症(6% vs. 14%)等在两个治疗阶段的发生率也存在较大差异。

除了不同治疗阶段患者的体能状态发生改变(一般而言治疗时间越长，身体状况越差)可能影响到药物的毒副反应以后，实在找不到更好的原因来解释REVERSE研究里的这种现象，是否像疗效一样，毒性也与治疗顺序有关系?值得更深一步研究。

亚组分析结果

影响OS的临床因素里，多数分层因素均与总体结果一致，支持R-C模式优于C-R模式。值得注意的有两个亚组情况，第一个是按原发灶左右半结肠的亚组分析显示，左半患者R-C组的OS为20.5个月，显著优于C-R组的11.9个月(HR=0.51，P=0.011)。而右半患者则不影响(HR=0.88)

另外一个是按RAS/BRAF状态分层，双野生型患者R-C模式的OS为18.2个月，显著长于C-R模式的12.7个月(HR=0.60，P=0.036)，而突变患者则不影响(HR=0.86)。

研究结论

R-C模式OS更长，PFS1没有差别，但西妥昔单抗的PFS2的显著改善。各亚组间的趋势一致。