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会议特别报道

2017年第59届美国血液学会年会亮点播报

发表时间:2018-01-03

    中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 吕跃

    2017年第59届美国血液学会年会(ASH)于12月9~12日在美国亚特兰大成功召开。这是世界最大的血液病学盛会,尽管一场大雪给会议带来诸多不便,但会议仍然火热进行,关于血液、骨髓、免疫、止血和血管系统疾病诊断与防治的最新进展,进行了多方面的报告和展示。在这里汇总一些本次会议的报告,希望对大家临床和科研有所帮助。

    淋巴瘤

    Brentuximab Vedotin加入晚期HL一线治疗

    在这次中有很多淋巴瘤的进展报告,其中一项研究报告了在多药方案中加入Brentuximab Vedotin可降低晚期霍奇金淋巴瘤(HL)一线治疗失败的风险。在这项多国联合开展的Ⅲ期临床试验中,将Brentuximab vedotin加入到标准治疗中可以提高患者在首程化疗中治愈的机会,避免了额外的强化治疗。

    自从20世纪70年代以来,包括多柔比星、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪(ABVD方案)在内的HL的标准治疗方案就没有改变过,并且以前的试验无法在不导致严重不良反应的情况下改善ABVD所取得的效果。Brentuximab vedotin首先附着于HL细胞表面,然后进入细胞释放有毒物质。

    这是利用HL细胞生物学特性研发的药物第一次被用于一线治疗。在这项研究中,有1334例初治的晚期HL患者被随机分配至ABVD方案组或Brentuximab vedotin加多柔比星、长春碱和达卡巴嗪(AVD)组。Brentuximab vedotin联合AVD的试验性组合意味着患者可不接受博来霉素这一与肺损伤和死亡相关的药物治疗。与Brentuximab vedotin的试验性组合可以获得更高的治愈率,而且不良反应也在可接受水平。

    Mogamulizumab治疗复治皮肤T细胞淋巴瘤

    另外一项Ⅲ期试验提示,在复治皮肤T细胞淋巴瘤中Mogamulizumab治疗效果优于伏立诺他(Zolinza)。Kim等报告的大型国际随机Ⅲ期临床试验中,复治皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者靶向药物Mogamulizumab与接受伏立诺他(美国FDA批准用于CTCL患者的标准治疗)的患者相比,具有更好的无进展生存期、有效率和生活质量。

    CTCL是一种罕见的白细胞肿瘤,特别是T淋巴细胞,主要发生在皮肤。CTCL也可以涉及血液、淋巴结和内脏器官。Mogamulizumab靶向CCR4蛋白(在CTCL患者的癌细胞表面上经常发现),作为CCR4抗体,该药利用患者的免疫细胞攻击癌细胞。

    在纳入试验的372例患者中,Mogamulizumab治疗组患者的中位无进展生存期为7.7个月,而使用伏立诺他治疗组的患者的中位无进展生存期为7.7个月。Mogamulizumab与伏立诺他相比,无进展生存和总体反应结果明显优越,不良反应是可耐受,生活质量得到改善。综上所述,这些发现代表了CTCL患者持久和有意义的临床获益。

    依鲁替尼治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤

    还有一项研究报告了依鲁替尼治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤,可使患者获得持续反应。对依鲁替尼的长期随访表明,除了疗效提升之外,新发生的不良事件随着时间的推移而减少,而且在早期治疗的患者身上通常不太常见。

    汇总分析包括Ⅱ期和Ⅲ期研究(SPARK、PCYC-1104和RAY,370例)的结果,以及进行长期开放性扩展研究的87例患者的后续随访结果——CAN3001。随访时间3.5年(41个月),总体中位无进展生存期为13个月,接受依鲁替尼二线治疗的患者中位无进展生存期为33.6个月(19.4~42.1个月)。达到完全缓解的患者的中位无进展生存期为46.2个月,且这些患者的反应持续时间为55.7个月。

    具有良好预后因素的患者更有可能使用依鲁替尼维持治疗3年以上。总体而言,患者2年、3年和5年生存率分别为53%、45%和37%,中位总生存期为26.7个月。79.7%的患者发生了3级及以上的治疗相关不良事件,新发事件在第一年后有所下降。在早期使用依鲁替尼治疗的患者中,新发3/4级治疗相关不良事件通常较少见。在允许有多个心脏危险因素的患者入组的研究中,以及有3/4级房颤的患者中,无患者终止治疗,且减量治疗的患者少于1%。

    白血病

    CLARITY研究:双靶向治疗复治CLL

    会上报告的CLARITY试验结果显示,两种靶向药物的联合治疗在复治CLL中显示出前景,复治的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者中有三分之一在靶向药物Ibrutinib(Imbruvica)和Venetoclax(Venclexta)联合治疗6个月后骨髓中未检出疾病,肿瘤溶解综合征的发生率没有增高(严重的治疗副作用)。

    36例完成6个月联合治疗的患者中,所有患者均有反应,33%的患者获得了完全缓解,骨髓中没有检测到肿瘤细胞。这些初步的结果在复治失败的患者群体中尤其令人印象深刻,证明这两种药物可以组合使用,没有明显的额外毒性作用。治疗后用最敏感的工具无法检测到肿瘤细胞,表明这种联合是一种有效的治疗方法。

    Ibrutinib通过阻断刺激癌细胞增殖的信号起作用,而Venetoclax通过阻断帮助细胞生存的蛋白促进肿瘤细胞的死亡。这两种药物均被美国FDA批准单药治疗CLL。这两种药物的作用机制是相辅相成的。

    这项研究的一个主要局限是缺乏对照组。根据CLARITY试验的结果,目前正在进行一项针对先前未治疗的CLL患者的Ⅲ期随机对照临床试——FLAIR研究,为了比较Ibrutinib加Venetoclax联合治疗与单用Ibrutinib和三药联合化疗方案的疗效。

    RESONATE-2研究:依鲁替尼治疗CLL

    另外一篇代号为RESONATE-2的试验显示了依鲁替尼治疗CLL患者的疗效。研究者发现,初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)患者中,依鲁替尼(Imbruvica)与化疗联合苯丁酸氮芥相比,显著改善预后。

    这些新数据提供了依鲁替尼迄今为止最长的生活质量随访数据。患者报告了他们的生活质量结果,如疲劳、行动能力、自理能力、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁症等。

    65岁及以上的患者(中位年龄73岁)被随机分为两组,一组接受每天一次420 mg的依鲁替尼治疗直至疾病进展,另一组接受苯丁酸氮芥治疗达12个月。平均治疗持续时间在依鲁替尼治疗组为34.1个月,在苯丁酸氮芥治疗组为7.1个月。

    中位随访时间3年,依鲁替尼治疗显著延长了无进展生存期(中位数未达到,苯丁酸氮芥组中位数为15个月),疾病进展或死亡风险与苯丁酸氮芥相比降低了87%。依鲁替尼组的的无进展生存率为85%,苯丁酸氮芥组的为28%。用依鲁替尼治疗,患者预后有了更大的和持续的改善,随着时间的推移改善更显著。

    进一步的数据分析显示,第一年依鲁替尼的血液支持医疗资源利用负担比苯丁酸氮芥更低,随后继续下降。在RESONATE-2研究中,接受依鲁替尼治疗的患者总体健康状况得到了更好的和持续的改善,并且与疾病相关的症状有所减轻,对于慢性淋巴细胞性白血病患者来说,这种疾病主要影响老年患者,生活质量是一个重要的考虑因素,依鲁替尼应该考虑作为初治和长期使用的治疗选择。

    Vemurafenib+利妥昔单抗治疗复发难治HCL

    还有一项研究报告了Vemurafenib和利妥昔单抗的无化疗组合在复发或难治性毛细胞白血病(HCL)患者中产生深度和持久的缓解。

    该项究为Ⅱ期、单臂、单中心临床研究(欧洲临床试验数据库2014-003046-27)。对嘌呤类似物耐药或嘌呤类似物治疗后复发的HCL患者,接受为期8周的Vemurafenib 960 mg bid口服治疗,同步接受每2周一次,375mg/m2利妥昔单抗静脉给药治疗。在Vemurafenib给药结束后再给予每两周一次利妥昔单抗治疗四次。完全缓解(CR)需满足下列标准:血细胞计数正常,无脾大,形态学上骨髓活检及外周血中未见白血病细胞。

    在25例可进行疗效评估患者中,所有患者均获得了CR,CR率100%,其中2例患者血小板计数未完全恢复(分别为82×109/L和98×109/L,正常值为100×109/L)。这25例患者中,所有患者此前均接受过含嘌呤类似物方案治疗,包括其中5例患者此前对利妥昔单抗单药耐药,7例患者BRAF抑制剂治疗后复发,其中5例BRAF抑制剂治疗后获得了短暂的部分缓解(PR),2例获得CR。

    用特定等位基因PCR(检测下限:0.05% BRAF V600E等位基因)进行微小残留病灶(MRD)检测,在23例可评估患者中,14例(65%)患者MRD阴性。这14例患者中,有8例患者在Vemurafenib治疗结束序贯利妥昔单抗给药前已经获得了MRD阴性。

    Vemurafenib联合利妥昔单抗,用于治疗接受过多线治疗的复发难治HCL患者,其用药周期短、安全性好、无骨髓抑制作用,可诱导产生深度和持续缓解,疗效显著优于传统单药Vemurafenib或单药利妥昔单抗。

    其他

    靶向药物治疗系统性肥大细胞增多症

    除了淋巴瘤、白血病外,会议还报导了一些其他方面的进展。一项研究报道了靶向药物在Ⅰ期临床试验中对于系统性肥大细胞增多症有较快的应答和极少的不良反应。在Ⅰ期试验中,在对晚期或侵袭性全身性肥大细胞增多症(一种罕见的血液疾病)的患者应用靶向药物治疗(90%以上的病例中发现了基因突变)后,具有快速和持久的应答和极少的不良反应。

    肥大细胞的正常作用是帮助保护身体免受感染和帮助伤口愈合。当肥大细胞开始不受控制地生长时,发生系统性肥大细胞增多症。它以侵略性的形式迅速蔓延到全身,侵入肝脏、脾脏和胃肠器官。它也可以发展成为罕见的血癌——肥大细胞白血病。现有的用于晚期系统性肥大细胞增多症的治疗方式效果有限。

    在BLU-285剂量递增研究中,前3例入选患者接受低剂量的研究药物,并监测不良作用。如果没有发现不良事件,则接下来的3例患者接受较大剂量治疗等。在30%的治疗患者中观察到不良事件时停止剂量递增。给药开始于30 mg/d,逐步增加至400 mg/d。在这项研究中,BLU-285迅速而持续地降低肥大细胞的细胞水平和突变基因的分子水平。18例可评估的侵袭性系统性肥大细胞增多症患者中,72%有全面应答,100%疾病得到控制。Ⅰ期试验主要是为了确定BLU-285的安全剂量,而不是评估药物的有效性。研究者现在正在计划进行一项Ⅱ期研究,以评估在更多患者中每日服用一次300 mg BLU-285的有效性。

    直接口服抗凝剂可降低VTE再发风险

    另外一项研究报道了直接口服抗凝剂可能降低癌症患者静脉血栓栓塞(VTE)再发风险。相比于正常人,癌症患者有更高的形成血栓的风险,大概1/5的患者经历过静脉血栓栓塞(VTE)。国际指南推荐应用皮下注射的低分子量肝素治疗VTE。然而,来自一项大型预试验研究的较新结果显示,直接口服抗凝剂,即一种每日只需口服一片的新型血液稀释剂是安全的、有益的,并可作为特定VTE患者的备选治疗方案。

    尽管VTE有许多成因和危险因素,但在癌症患者中,VTE越来越高的患病率被认为是这些因素(比如卧床导致的活动减少、肿瘤造成的前凝血状态以及化疗等)综合作用的结果。因为VTE有可能致命,所以在这些患者中血液稀释剂被用来减小已形成的血栓并预防新血栓的形成。

    该试验入组406例同时患有癌症和VTE的患者,其中大多数(69%)在VTE形成时正在接受肿瘤治疗(主要是化疗)。随机选择其中一半的患者接受低分子量肝素治疗,另外一半的患者则直接口服抗凝剂(利伐沙班)治疗。经过6个月治疗后,VTE再发率在直接口服抗凝剂患者中为4%,在达肝素组治疗组为11%。该研究的数据提示,直接口服抗凝剂对于这些患者可能是安全的。今后需要更细致的研究不同组别的患者以及不同的出血类型,以求为每一例患者选择最佳的治疗方案。

    Emicizumab或改观具有凝血因子抑制物血友病A治疗

    还有一项研究(摘要号85)显示,Emicizumab或为具有(凝血因子)抑制物血友病A患者治疗现状的规则改变者。Emicizumab最近被批准用于预防或减少具有因子Ⅷ抑制物的儿童及成年血友病A患者出血事件的发生。这一药物也被一些相关专家誉为对该特定患者群体治疗现状的规则改变者。

    来自目前最大的一项针对具有因子Ⅷ抑制物的儿童及成年血友病A患者的Ⅲ期临床试验HAVEN 2的最新数据显示,该药可以在很大程度上有效地减少出血,并且有很好的耐受性。每周一次皮下使用的Emicizumab为儿童血友病A患者提供了一种有效、安全、方便的治疗选择,从而可能为血友病患者的管理提供了一个新的标准。

    Emicizumab有希望极大地改善血友病A的治疗现状。因为其本身是一种抗体,预期不会诱导因子Ⅷ抑制物(抗体)的产生,也不会受到患者体内现有抑制物的影响。Emicizumab是一种新型的双特异性单克隆抗体,可以桥联凝血级联反应中的两个关键凝血因子,即已被激活的因子Ⅸ和因子Ⅹ,因此基本上可替代血友病A中缺失的因子Ⅷ的功能。这种药物使用方法为皮下注射,每周一次,可由患者自主给药。

    截至目前,Emicizumab被批准按HAVEN 1和HAVEN 2研究中的方式给药,即前4周每周给药一次,每次3mg/kg,皮下注射;之后每周一次,每次1.5 mg/kg。除此之外,HAVEN系列研究的数据显示,Emicizumab有希望在所有类型的血友病A患者中均得到应用,无论其体内是否具有因子Ⅷ抑制物。