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研究揭示心理压力抑制抗肿瘤免疫机制

发表时间:2019-09-16

    一项新研究证实,精神压力会重编程树突状细胞,抑制抗肿瘤免疫应答,最终导致化疗和免疫治疗效果变差。(Nat Med. 2019; 25:1428-1441. doi: 10.1038/s41591-019-0566-4)

    此前一项16万人的荟萃分析显示,自我报告的心理压力在流行病学上与多种肿瘤死亡相关。肿瘤本身是一种高度异质性的疾病,在患者对自己的主观认知外,遗传因素、各种环境要素、患者个体差异使得每个病例各有不同,探讨心理因素与肿瘤发生发展和治疗反应的关系并不容易。

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    近年来,我们对肿瘤治疗的认知有了改变,很多治疗效果在治疗结束后仍持续,药物或照射激活了体内的免疫系统,进而带来了长期缓解。免疫也受到各种神经内分泌因素的影响,包括多种神经递质、神经肽和激素等。

    为了探讨心理压力对癌症治疗的影响,研究者建立了一个小鼠模型,社交失败(SD)带来长期焦虑和抑郁,利用药物诱导非小细胞肺癌,并用奥沙利铂治疗。

    结果显示,与对照组相比,SD小鼠肺部肿瘤数量更多,肿瘤负荷更大,SD小鼠对化疗的效果也更差。

    这种影响在结直肠癌模型中也可观察到,SD小鼠结直肠癌更严重,对PD-1抑制剂和肿瘤疫苗的反应也比对照组差。提示心理压力大的小鼠更易患肿瘤,也更难被治疗。

    研究者发现,在经过化疗后,对照组小鼠体内β干扰素水平升高,但SD小鼠体内没有升高,一些其他细胞因子和趋化因子如白介素15、白介素23A、CXCL10等都受到影响,免疫功能降低。

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    SD小鼠血浆内的皮质酮比对照组要高,血清素和肾上腺素更低,糖皮质激素也有长时间的升高。研究者尝试给SD小鼠使用糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮(MIFE),抵消了SD诱导的免疫抑制,明显改善了化疗、癌症疫苗和PD-1抗体的治疗效果。

    进一步分析发现了整个通路的关键——树突状细胞中的糖皮质激素诱导转录调节因子Tsc22d3。心理压力诱导的皮质酮上调会增强树突状细胞中Tsc22d3的表达,抑制树突状细胞的抗肿瘤免疫应答。

    研究者在人类患者队列中进行了验证,与年龄和性别匹配的健康志愿者相比,结直肠癌或非小细胞肺癌患者血液中的皮质醇水平更高,他们外周血单核细胞中的Tsc22d3转录水平也更高。另外,根据情绪状态问卷,高皮质醇浓度与消极情绪有关。

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    多种人类癌症类型中,都发现肿瘤浸润免疫细胞中存在Tsc22d3表达,特别是在肺癌、消化道癌症和黑色素瘤中。研究者也发现Tsc22d3的高表达普遍与不良预后有关。

    该研究提示,糖皮质激素类药物是临床癌症治疗的常用药物,但其应用会影响免疫治疗的效果,出于对肿瘤有效控制的考虑,糖皮质激素的使用还有待商榷和探讨。心理压力和情绪会对免疫系统产生如此大的影响,癌症患者的心理干预也是治疗重要的一环。Tsc22d3的作用,其实与PD-(L)1通路类似,是一种全新的免疫检查点,或亦可用于肿瘤治疗。

    (编译 王宇泽)