加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心Chen等报告的一项Ⅱ期研究表明，在晚期难治性结直肠癌(CRC)患者中，免疫检查点抑制Durvalumab联合Tremelimumab可能与总生存期(OS)延长有关。血浆TMB升高或可被用于选择出最可能从Durvalumab和Tremelimumab治疗中受益的患者。有必要进行进一步的验证研究。(JAMA Surg. 2020年5月27日在线版 doi:10.1001/jamasurg.2020.0794)

免疫检查点抑制剂单药在晚期难治性CRC中没有显示活性，在那些微卫星不稳定性高(MSI-H)的患者中除外。

该研究的目的是评估程序性死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的联合抑制是否可改善转移性难治性CRC患者的生存率。

2016年8月至2017年6月，该项随机Ⅱ期研究在加拿大的27个癌症中心进行，并于2018年10月18日对数据进行了分析。入组患者为组织学上已证实的结肠腺癌或直肠腺癌，接受了所有标准全身疗法(如果满足应用条件，包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐珠单抗;如果是RAS野生型肿瘤，则使用西妥昔单抗或帕尼单抗;如果可用，则使用瑞戈非尼);18岁或以上;器官功能良好;ECOG PS 评分为0或1分，并且疾病可测量。

将患者以2︰1的比例随机分配接受Tremelimumab(75 mg，前4个周期，每28天为一个周期)联合Durvalumab(1500 mg，每28天为一个周期)的治疗，或接受单纯最佳支持治疗(BSC)。

主要终点为OS，且双侧检验P<0.10被认为具有统计学意义。来自基线血浆的循环无细胞DNA用于确定微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负担(TMB)。

结果共纳入180例患者(男性121例，女性59例;中位年龄65岁)，179例接受治疗。中位随访15.2个月，Durvalumab联合Tremelimumab的中位OS为6.6个月，BSC组中位OS为4.1个月(HR=0.72，90%CI 0.54~0.97，P=0.07)。无进展生存期分别为1.8个月和1.9个月(HR=1.01，90%CI 0.76~1.34)。

免疫治疗的3~4级不良事件明显更频繁(治疗组中75例患者均至少发生过1例次3级或更高级别的不良事件，而BSC组为12例)。169例样本可用的患者中有168例成功进行了无细胞循环DNA分析。在微卫星稳定(MSS)患者中，使用Durvalumab和Tremelimumab治疗可使OS显著改善(HR=0.66，90%CI 0.49~0.89，P=0.02)。血浆TMB为每兆碱基28个变异或更高的MSS患者(占MSS患者的21%)的OS获益最大(HR=0.34，90%CI 0.18~0.63，P=0.004)。 (编译 张翔宇)